Thrombozyten in der Verteidigung gegen bakterielle …

Thrombozyten in der Verteidigung gegen bakterielle …

Abstrakt

Blutplättchen mit bakteriellen Pathogenen durch eine Vielzahl von zellulären und molekularen Mechanismen interagieren. Die Folgen dieser Interaktion wesentlich das Gleichgewicht zwischen Infektion und Immunität beeinflussen. Auf der einen Seite zeigen die jüngsten Daten, dass bestimmte Bakterien der Ausnutzung dieser Interaktionen fähig sein kann, eine Virulenz Vorteil zu erlangen. Tatsächlich bestimmte erscheinen bakterielle Erreger spezifische Art und Weise, entwickelt zu haben, an aktivierte Blutplättchen unterminieren. Daher ist es denkbar, dass einige bakterielle Pathogene plättchen Reaktionen ausnutzen. Auf der anderen Seite, werden Blutplättchen derzeit bekannten eindeutigen Strukturen und Funktionen von Wirtsabwehr Effektorzellen besitzen. Jüngste Entdeckungen betonen kritische Funktionen wie Funktionen ermöglichen, einschließlich der Expression von Toll-like-Rezeptoren, die Markenzeichen Signale einer bakteriellen Infektion erkennen, eine Reihe von mikrobiziden Peptiden, sowie andere Abwehrmoleküle und Funktionen. Diese Konzepte sind im Einklang mit einem erhöhten Risiko und der Schwere der bakteriellen Infektion als Korrelate der klinischen Abnormalitäten in Plättchen Quantität und Qualität. In dieser Hinsicht sind die molekularen und zellulären Rollen von Thrombozyten in der Wirtsabwehr gegen bakterielle Erreger mit Aufmerksamkeit auf Fortschritte in der Thrombozyten immunobiology erforscht.

Stichwort: Thrombozyten, Wirtsabwehr, Bakterien, Krankheitserreger, Interaktionen

Thrombozyten: Die anderen weißen Blutkörperchen

Thrombozyten sind alte Granulozyten

Platelets Rollen dienen, die rekapitulieren und zellvermittelte Immun Effektor-Zellen zu ergänzen. In vitro und in experimentellen Tiermodellen, verstärken Blutplättchen an den Standorten in mikrobiellen Stimuli angereichert wie N -formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (Nf -met-leu-phe) [29] oder ergänzen Proteine ​​C3a und C5a [1. 7. 25. 30]. Experimente, die von Czapigaa et al. zeigen, dass Thrombozyten das Formyl-Peptid-Rezeptor (FPR) exprimieren, und Oberflächen von aktivierten Blutplättchen spezifisch abzubinden N -Formyl Peptide, gefolgt von Calciummobilisierung [31]. Gradient-vermittelte Chemotaxis von Blutplättchen tritt in Reaktion Peptide zu Formyl. Bemerkenswert ist, endogene N -Formyl Peptide aus den Mitochondrien des nekrotischen Wirtszellen freigesetzt evozieren Blutplättchen Chemotaxis über FPR Anerkennung; jedoch apoptotischen Zelltod unterziehen Zellen nicht erscheinen Blutplättchen Chemotaxis zu induzieren. Solche Beziehungen verwickeln weiter archetypischen phylogenetischen Ursprünge der Blutplättchen in der Wirtsabwehr gegen Infektionen.

Das Konzept, dass Blutplättchen beitragen Abwehr von Infektionen Host wird durch eine Linie der Belege für Plättchenstruktur und Funktion belegt. Zum Beispiel, Blutplättchen und professionelle Phagozyten wie Neutrophile und Monozyten teilen gemeinsame Oberflächenantigene: das 40-kDa Fc RII-Rezeptor [21], Fc RI-Rezeptor für IgE [22], C-reaktives Protein-Rezeptor [23] und der Thrombospondin-Rezeptor CD36 (platelet GPIV) [24]. Thrombozyten auch express Ergänzung CR3 Rezeptor [25], Rezeptoren für C3a und C5a Produkte von KBR, und Sinn und reagieren auf Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-), Interleukin-1 (IL-1) und IL-6 in einer ähnlichen Weise wie Leukozyten [26. 27]. Clemetson et al. [28] berichtet, dass die menschliche Blutplättchen funktionelle Chemokin-Rezeptoren exprimieren, einschließlich CCR1, CCR3, CCR4 und CXCR4.

Wie unten diskutiert, zu interagieren Plättchen direkt und indirekt mit einer breiten Vielfalt von mikrobiellen Krankheitserregern und Mikroorganismen internalisieren, wahrscheinlich pathogen Clearance aus dem Blutkreislauf [1 verbessert wird. 32. 33]. Die Blutplättchen stimuliert durch Wechselwirkungen mit Mikroben oder deren Signale zu erzeugen, reaktive Sauerstoffspezies, die eine direkte antimikrobielle Aktivität ausüben. Ähnlich wie Neutrophilen und Makrophagen, Körnchen von aktivierten Thrombozyten werden durch Mikrotubuli-Zusammenbau mobilisiert und anschließend sekretieren. Jedoch Degranulation im Gegensatz zu Leukozyten- an intrazelluläre Phagolysosomen gerichtet leitet plättchen Degranulation die Mehrheit der Granulatbestandteile in das extrazelluläre Milieu. Zusammengenommen unterstützen diese Eigenschaften stark das Konzept, dass Blutplättchen alten Granulozyten sind, die Signale und Organismen relevanten Einstellungen der Infektion erkennen und reagieren auf diesen Seiten wichtige Abwehrfunktionen zu verleihen.

Thrombozyten Brücke angeborenen und adaptiven Immunität

Trotz dieser strukturellen und funktionellen Nachweis Rollen in der angeborenen Immunität im Zusammenhang haben Blutplättchen traditionell nur als zelluläre Fragmente angesehen unfähig komplexen molekularen Wege. Diese Ansicht entwickelt sich derzeit. Es ist nun bekannt, dass Blutplättchen exprimieren Bestandteile der Lipopolysaccharide (LPS) Rezeptor-Signalkomplex, einschließlich Toll-like-Rezeptor-4 (TLR4), TLR2, TLR9, CD14, MD2 und MyD88. Zhang et al. [39] haben gezeigt, dass LPS Thrombozytenaktivierung und die Sekretion von einem TLR4-vermittelten Verfahren bedingten hervorruft. Hier verursacht LPS plättchen — und -degranulation wie jeweils durch die ATP-Freisetzung und P-Selektin-Expression, gezeigt. Das plättchen Reaktion auf LPS wurde in Gegenwart von beseitigt -TLR4 Antikörper oder mit Blutplättchen von TLR4 Knockout-Tiere. Ferner wurden in MyD88 null Mäusen abgeschwächt LPS-induzierte Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung. Das LPS-vermittelte cGMP upregulation wurde gehemmt durch -TLR4 oder TLR4-Mangel, Verwicklung, dass Blutplättchen an LPS durch eine cGMP / Proteinkinase G Weg verbunden TLR4 reagieren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Blutplättchen sind tatsächlich in der Lage von TLR-vermittelten Sinn und Antwortfunktionen wichtig Effektor Rollen in der Wirtsabwehr.

Zusammengenommen die Expression verschiedener TLR, und die Fähigkeit, Wechselwirkungen mit Neutrophilen zu überbrücken und vielleicht T und B-Zellen legt nahe, Mechanismen, durch die Plättchen direkt oder indirekt bakterielle Pathogene durch Erkennung von molekularen Mustern und frühe Warnsignale Infektions erfassen kann, und dann beitragen zur Optimierung der Immunantwort.

Thrombozyten spüren bakterielle Infektion des Endothels

Die Blutplättchen sammeln sich an Stellen der Gewebeinfektion

Subversion der Thrombozytenfunktionen durch bakterielle Erreger

Vascular durch virulente bakterielle Erreger verursachte Infektionen wie Staphylococcus aureus wurden traditionell betrachtet durch mehrere Phasen ablaufen: (1) das Anhaften von hämatogene Krankheitserreger auf normale oder vaskulären Endothels beeinträchtigt (z.B. rheumatische Erkrankungen, proximal zu künstlichen Vorrichtung, wie einem Stent oder prothetische Ventil, etc.); (2) endothelialen Zellexpression von Selektine und sekretorischen Agonisten, die Plättchenaktivierung fördern, Adhäsion und Blutplättchen / Fibrinmatrix Bildung [1. 63. 64]; und (3) anschließende Abscheidung von zirkulierenden Blutplättchen in Reaktion auf aufeinanderfolgenden Wellen von Agonisten (beispielsweise Thromboxan A2. ADP, PAF) oder Liganden (z.B. Integrin- IIb 3) im Zusammenhang mit sekundären Plättchenaktivierung [1. 7. 17]. (1) Fibrinogen vermittelte Adhärenz an intakte oder abnormale vaskuläre Endothel oder nicht-bakterielle thrombotischen Vegetationen [: endovaskulären Infektion durch indirekte Wege zu initiieren weniger virulenten Pathogenen wie viridans streptococci, sind gedacht vorbestehenden Anomalien oder Verletzungen erfordern Oberflächen an endotheliale 1. 54]; (2) vaskuläre endotheliale Zellexpression von plättchenLigaNden und Agonisten (siehe oben); und (3) weitere Blutplättchen / Fibrinablagerung und die Entwicklung der Läsion [1. 7. 10]. In jedem Fall Blutplättchen zu den Stellen der Infektion des vaskulären Endothels, lokalisieren und die schnellsten und reichlich Entzündungszellen darstellen, die reagieren Zellschädigung oder mikrobielle Kolonisierung an Endothelzellen. So Plättchen repräsentieren die erste Gelegenheit für entzündliche Reaktionen in der Wirtsabwehr gegen vaskuläre Infektion zu intervenieren.

Thrombozyten haben antimikrobielle Strukturen und Funktionen bekannt ist, und die Interaktion mit Bakterien und andere Krankheitserreger direkt und indirekt. Darüber hinaus belegen keine Studien das Konzept, dass Blutplättchen von Natur aus mikrobiellen Pathogenese oder hemmen die Immunantwort erleichtern. Vielmehr würde evolutionäre Anpassung fast sicherlich gegen solche Zellen ausgewählt. Daher ruht die Folgen von plättchen Wechselwirkung mit Bakterien oder anderen Pathogenen vermutlich auf die Wirksamkeit plättchen antimikrobiellen Mechanismen oder deren Interaktion mit anderen Immunabwehr gegen die Fähigkeit eines Pathogens zu umgehen oder angesichts solcher Mechanismen überleben.

Thrombozyten Interaktion mit bakteriellen Erregern

Staphylokokken-Wechselwirkungen mit Plättchen

Abgesehen von Streptokokkus spp. Die Wechselwirkungen von Blutplättchen und mit Staphylokokken, insbesondere S. aureus. die am besten charakterisiert. Traditionell auf zwei unterscheidbare, aber komplementäre Facetten dieser Beziehung konzentrierte Untersuchungen: (1) Toxinen und anderen sekretorischen und Kapselkomponenten; und (2) Oberflächenprotein Mediatoren der Thrombozytenaktivierung.

In Bezug auf nicht-löslichen Mediatoren, die sich die meisten Studien über Wechselwirkungen von Blutplättchen mit S. aureus durch den Erreger haben sich auf Oberflächenproteine ​​exprimiert konzentriert. In frühen Experimenten, Hawiger et al. [97] zeigten, dass S. aureus löst plättchen Morphogenese, Aggregation und Degranulation in einem Stoffwechselweg beteiligt S. aureus Protein A, Host-IgG, Fc-Rezeptoren und Blutplättchen. Beträchtliche Arbeit ist seitdem gezeigt, dass dieser Organismus mehrere Faktoren beschäftigt mit Blutplättchen zu interagieren, wenn es vorteilhaft ist, dies zu tun. Beispielsweise, S. aureus Oberflächenproteine, die direkt oder indirekt die Thrombozyten Wechselwirkungen vermitteln umfassen Verklumpung Faktoren A und B (ClfA /ClfB ), Fibronektin-bindenden Proteine ​​A und B (FnbpA /FnpbB ), Protein A (Spa ), Serin-Aspartat-repeat Protein E (SDRE ), Serin-reiche Adhäsin für Blutplättchen (SRAP ), Extrazelluläre Fibrinogen-Bindungsprotein (Efb ) Und anderen Molekülen. Eine verdienstvolle Überprüfung dieser S. aureus Oberflächenproteine ​​und Faktoren homologe anderen Pathogenen wurde von Fitzgerald et al zusammengestellt. [10]. Daher konzentrieren sich die folgenden Kommentare zu grundlegenden Themen in Bezug auf solche Oberflächenproteine ​​und neuere Studien ihrer Thrombozyten-Interaktionen.

Weitere neue Daten zeigen, dass die Serin-Aspartat-repeat protein G (SdrG), ein Fibrinogen-Bindungsprotein in einer Mehrzahl der klinischen S. epidermidis Isolate, ist ausreichend, um diesen Organismus zu ermöglichen, und aggregieren Blutplättchen [110] zu halten. Brennan et al. Arbeitnehmer Surrogat Genetik gezeigt, dass Lactococcus lactis SdrG induziert Thrombozytenaggregation in Abhängigkeit sowohl auf Fibrinogen und IgG exprimieren, und auf dem plättchen IgG Fc-Rezeptor riia. Vorbelichtung SdrG exprimierenden L. lactis nach -Kette Fibrinopeptids reduziert die Thrombozytenaggregation; den Nachweis für die Interpretation, dass Fibrinogen eine Brückenzwischen ist. Interessanterweise wurde in ihren Studien, wie Aggregation war sperrbaren von GP-IIb / IIIa-Antagonisten sowie von Aspirin.

Streptokokken-Interaktionen mit Plättchen

Pathogene Mitglieder der Gattung Streptokokkus werden in der Regel als menschliche Organismen betrachtet commensal, die den Eintritt in den Blutstrom zu gewinnen. Bis vor kurzem Streptokokken (z.B. Streptococcus sanguis ) Wurden als die häufigsten Erreger der infektiösen Endokarditis (IE) gesehen; S. aureus hat jetzt diese Rolle übernommen. Dennoch ist die Tatsache, dass die meisten Menschen vorübergehende Streptokokken Bakteriämie regelmäßig ohne das Einsetzen von endovaskulären Infektionen oder infektiöser Endokarditis Erfahrung zeigt es hochwirksame Abwehr Wechselwirkungen zwischen Thrombozyten und Streptokokken sind. In dieser Hinsicht hat eine erhebliche Menge an Literatur veröffentlicht worden, um die Fähigkeit verschiedener Streptokokken-Spezies untersucht mit menschlichen Blutplättchen zu interagieren. Der folgende Abschnitt zeigt vergleichende Themen und die jüngsten Erkenntnisse in dieser Beziehung.

Traditionell wurden Streptokokken mit Blutplättchen durch eine Vielzahl von Mechanismen und molekularer Zwischenprodukte zur Interaktion gefunden. Herzberg et al. berichtet, dass bestimmte viridans Streptokokken wie Streptokokkussanguis haften direkt an der Thrombozytenoberfläche über eine 150-kDa-Domäne zwei Adhäsin [70. 71. 111]. Zimmerman et al. [112] zeigten, dass St. pneumoniae aggregiert Blutplättchen nur in Gegenwart von kognaten Anti-Pneumokokken-Antikörpers in vitro. Wie in S. aureus. Ford et al. [113] zeigten, dass St. sanguis einem Fibrinogen Weg aggregiert Blutplättchen durch Blutplättchen beteiligt Rezeptor Integrin GPIIb / IIIa. Ebenso Thrombozytenaggregation und Degranulation veranlasst durch St. pyogenes kann durch Fibrinogen [114] vermittelt werden, während Johnson und Bowie [115], dass indirekt mit Blutplättchen durch den von Willebrand-Faktor, dass einige Gruppe C-Streptokokken berichtet.

Parallel oben auf ihre Studien untersuchten die Sullam Labor die Rolle der Zelloberfläche Glykoprotein GSPB in St. gordonii Festhalten an Blutplättchen [121]. Isogene Stämme St. gordonii M99 mit oder ohne GSPB Expression wurden in Infektionsmodellen an Ratten ausgewertet, unabhängig und in Studien Wettbewerb Stamm. Wenn unabhängig infiziert, Herz Vegetation, Niere und hatte Milzgewebe Dichten der Nullmutante deutlich niedriger als mit dem Wildtyp-Stamm verglichen. in den kompetitiven Studien, in denen weitere, wurden beide Stämme koinfiziert, die Wildtyp-Stamm erreicht signifikante CFU Dichten in diesen Geweben, während die GSPB Mutante nicht nachweisbar war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass GSPB verleiht einen wichtigen Blutplättchen zu diesem Organismus Bindungsfunktion, die wichtig sein kann, in der vaskulären Pathogenese zur Virulenz. Es ist auch bemerkenswert, dass frühere Studien von diesem Labor gezeigt, daß Glycosylierung von GSPB durch Gly und Nss Proteine ​​teilweise in der secY2A2 Locus codiert vermittelt wird [122]. Komplementäre genetische und Protein-Analysen zeigten, dass Gly, Nss, Gtf und ORF4 sind in der intrazellulären Glykosylierung und Löslichkeit von GSPB beteiligt. Somit erscheinen extrazellulären Zugang und Glykosylierung Zustand auf die Fähigkeit GSPB Schlüssel sein zur Förderung der Haftung St. gordonii In den menschlichen Blutplättchen.

Bakterien müssen die signifikante antimikrobielle Mechanismen der Blutplättchen umgehen oder zu untergraben, diese Zellen in der Virulenz Strategien zu nutzen. Alternativ ist es möglich, dass profusive Thrombozyten Reaktionen auf Streptokokken zu unerwünschten Ergebnissen beitragen können, nicht unbedingt auf Virulenz. Zum Beispiel Ohba et al. [123] zeigten bei Mäusen, die St. inter oder St. constellatus intravenös injiziert Blutplättchen-vermittelten Reaktionen Spiegelung septischen Schock ausgelöst. Bei Tieren mit Muramyldipeptid grundiert, ganze Organismen in die Gefäßkompartiment eingeführt verursacht eine schnelle anaphylaktische artige Schockantwort. Allerdings in nicht grundiert Tiere, wenig oder kein Zeichen von Schock beobachtet wurde. Interessanterweise wurden die kardinalen Zeichen von Schockantwort von Blutplättchen degranulation voraus und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) Sekretion sowie Komplementbindungstests aktiviert C5 ergibt. Der septische Schock artigen Paradigma wurde von einem Komplement-C5-Inhibitor gemildert. Zusammengefasst legen diese Ergebnisse nahe, dass Thrombozyten durch Aktivierung Wirtsabwehrmechanismen, einschließlich Degranulation Streptokokken reagieren und Komplement-Fixierung. Jedoch können bestimmte Pathogene hyperstimulate Plättchen derart, dass die Aktivierung, Degranulation, Komplementfixierung oder andere Immunantworten zu einem übermäßigen Grad auftreten, die in nicht-optimalen Host Ergebnissen führt.

Die Studien hervorgehoben oben zeigen die Schwellen Thema, dass verschiedene Streptokokken-Arten und Phänotypen in Wechselwirkungen mit menschlichen Blutplättchen variieren. Es ist sehr wahrscheinlich, dass unterschiedliche Krankheitserreger mit Wirten zusammen entwickelt haben, um ihre Wechselwirkungen mit Plättchen für Fitness Vorteile zu optimieren. So zeigten frühe Studien, dass St. pyogenes Thrombozytenaggregation prompt vielleicht durch einen molekularen Mimetikum Kollagen kann [124]. Im Gegensatz, St. pneumoniae scheint optimal durch Aggregation eines Antikörper-abhängigen Mechanismus [112] zu induzieren. Im Gegensatz, St. agalactiae drückt eine Fibrinogen-Bindungsprotein als FBSA bekannt, die durch Fibrinogen und IgG [125] vermittelte Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen vermittelt. Diese und andere Themen-and-Variation Beispiele zeigen, wie Krankheitserreger wie Streptokokken oder Staphylokokken, die oft Blutplättchen und andere Wirtsabwehr im Blut begegnen haben notwendigerweise verschiedene Mechanismen entwickelt, mit Plättchen zu interagieren. Es ist denkbar, diese einige Anpassungen Vorteile bieten können Krankheitserreger zu ermöglichen, Blutplättchen-vermittelten Abwehrmechanismen des Wirts zu umgehen oder zu untergraben.

Gram-negative Erreger-Wechselwirkung mit Plättchen

Eines der besten Beispiele für dieses Thema kann aus Studien der Beurteilung Wechselwirkungen zwischen Thrombozyten in Betracht gezogen werden und Pseudomonas aeruginosa oder Yersinia Spezies. Coutinho et al. [126] berichtet, dass der Haupt Phospholipase C aus P. aeruginosa verursachte Thrombozytenaggregation in einer dosisabhängigen Weise. Interessanterweise ergab die Verwendung von Hitze-denaturierte Enzym oder nitrophenol-phosphoryl-cholin (inaktive Substrat von Phospholipase C), daß die enzymatische Funktion von Phospholipase C für Plättchenaktivierung erforderlich war. Weiterhin ADP, Epinephrin, Kollagen oder Ristocetin konnten Phospholipase C Aktivierung von Blutplättchen und mangelnde Hemmung durch Aspirin oder nordihydroguairetic Säure vorgeschlagen, dass der Mechanismus war unabhängig von Prostaglandin oder Lipooxygenase Wege zu hemmen.

In neueren Studien, Machado et al. [127] untersucht die Rolle der P. aeruginosa Phospholipase A2 auf die Blutplättchenaktivierung in einem Maus-Modell der Infektion. Pseudomonalen Phospholipase A2 wird durch die codierten ExoU Gens, und ist ein gut etabliertes Cytotoxin. In einem pneumosepsis Modell eingeflößt Mäuse intratracheal mit ExoU produzierenden P. aeruginosa verursachte eine signifikant höhere Mortalität, reduzierte Leukozyten-Konzentration, höhere Plättchenkonzentration und höheren Hämatokritwert als Tiere mit der infizierten ExoU Nullmutante. Außerdem Blutplättchen von Mäusen, die mit dem Wildtyp-Stamm infiziert waren signifikant aktiviert mehr als die Null-Mutante, wie durch P-Selektin-Expression, platelet-derived Mikroteilchen Erkennung und Immunoassay Nachweis von Thromboxan A2 (TXA2) angegeben. Lunge und Niere Histopathologie von Wildtyp-infizierten Mäusen zeigten Thrombusbildung, die in Null-infizierten Tieren nicht anwesend ist. Basierend auf diesen Beobachtungen scheint es, dass die Aktivierung und die Thrombusbildung in Reaktion auf die Phospholipase A2-produzierenden Stämmen von P. aeruginosa kann Pathogenese beitragen.

Yersinia Spezies scheinen auch mit Thrombozyten in einer Weise interagieren, die auf die Folgen der Pathogenese versus-Host-Verteidigung wahrscheinlich zu beeinflussen sind. Neuere Studien von Shepel et al. [128] untersucht Wechselwirkungen Y. entercolitica und Y. pseudotuberculosis mit Thrombozyten in vitro. Aus früheren Studien, Y. pseudotuberculosis ist bekannt, über einen Mechanismus zur Eingabe Blutplättchen und Induzieren der Plättchenaggregation fähig zu sein, die Expression der Einbeziehung inv Invasin-Gen. In den letzten Studien, die beide Yersinia Stämme wurden konstruiert grün fluoreszierendes Protein zu exprimieren mit Blutplättchen mittels Durchflusszytometrie Echtzeit-Beurteilung der Interaktion zu ermöglichen. Während beide Stämme an Blutplättchen haften, nur Y. pseudotuberculosis Blutplättchenaktivierung und Aggregation verursacht wird. Außerdem, Y. enterocolitica Lager Virulenz pYV + interagierten mit Blutplättchen, während ein pYV Stamm nicht. Transmissionselektronenmikroskopie zeigte, daß Y. pseudotuberculosis zum Ausdruck der inv Gen konnte Blutplättchen zu erobern. Aber, Y. enterocolitica oder Y. pseudotuberculosis ohne die inv Gen blieb auf der extrazellulären Oberfläche der Blutplättchen.

Eine interessante Studie, Bhat et al. [129] analysiert mögliche Korrelate der Organismus-spezifische Infektionen, Blutplättchenantwort und Thrombozytopenie in geringem Geburtsgewicht Neugeborenen mit Sepsis. Über einen Zeitraum von 5 Jahren, sehr niedriges Geburtsgewicht Neugeborenen ( 1500 g) in einer Ebene-drei Intensivstation wurden für Sepsis prospektiv evaluiert. Gram-positive Sepsis trat bei 20% dieser Patienten, Gram-negative in 71% und Pilzsepsis in 8,6%. Thrombozytopenie wurde insgesamt in 67% der Patienten beobachtet. Die Häufigkeit und Dauer der Thrombozytopenie waren signifikant höher in Gram-negative und Pilzinfektionen; persistente Bakteriämie, Multiorganversagen und Mortalität waren in thrombozytopenische Patienten deutlich größer. Wichtig ist, dass Organversagen und Mortalität direkt mit der Dauer der Thrombozytopenie korreliert. Auf mehrere logistische Regressionsanalyse waren die schlechtesten prognostische Indikatoren ein starken Rückgang der Thrombozytenzahl bei Beginn der Sepsis, eine niedrige Thrombozyten Nadir, verlängerte die Dauer von Thrombozytopenien und für Thrombozytentrans benötigen. Angesichts der Mehrheit der schlechten Ergebnisse mit Gram-negativen Infektionen, molekulare Wechselwirkungen von Blutplättchen mit solchen Organismen Korrelieren und die Virulenz gegenüber Wirtsabwehr Folgen dieser Wechselwirkungen verbleiben Bereiche, die erhebliche fokussierter Forschung verdienen.

Platelet Abwehrmechanismen des Wirts gegen pathogene Bakterien

Chronologische Übersicht

Vielleicht die früheste Erwähnung von plättchen antimikrobielle Funktion 1887 war, wenn Fodor eine hitzestabile bakterizide Kapazität von Serum berichtet, bezeichnet als -lysin, die sich von hitzelabile oder -lysin ergänzen Proteine ​​[130]. Später zeigte Gengou dass -lysin bakterizide Aktivität von Serum von Zellen beteiligt Koagulation abgeleitet und war unabhängig von Komplement [131]. Im Jahr 1938 überprüft Tocantins Studien, die mögliche Immunfunktionen von Blutplättchen vorgeschlagen [5]. Nachfolgende Untersuchungen von Hirsch gezeigt, dass Blutplättchen, nicht klassische Leukozyten, bakterizide Aktivität auf Kaninchenserum verliehen [132]. Schließlich viele andere bekannte Forscher, darunter Jago und Jacox [133], Weksler [134], Kahn et al. [135], Czuprynski und Balish [78], und Miragliotta et al. [136] bestätigt, dass Blutplättchen in vitro bacteriostatic ausüben und / oder bakterizide Wirkung gegen viele Krankheitserreger, einschließlich Bazillus. Staphylococcus. Listeria. Salmonellen. und viele andere Organismen.

Platelet mikrobizide Proteine ​​und kinocidins

Kinocidins integrieren komplementäre antimikrobielle Abwehrsysteme

Modulare Architektur

Immun-Syntax

Die koordinierte Bereitstellung mehrerer und ergänzende Abwehrmechanismen, wie sie codiert in kinocidins in Folge, Ort und Zeit der Wirtsabwehr zu optimieren wurde Immun Syntax bezeichnet. Dieser Prozess wird angenommen, durch eine entsprechende Reihe von Ereignissen auftreten, [157]: (1) Markenzeichen Signale Infektionswirtszelle Freisetzung von kinocidins in kognaten physiologischen, anatomischen und microbiologic Kontexte in Reaktion auf mikrobielle Signale oder Gewebeverletzung hervorrufen; (2) Affinität für mikrobielle Zellen konzentriert sich dann nativen kinocidins, und ihre antimikrobiellen Domänen beginnen sofortige antimikrobielle Aktivität auszuüben; (3) proteolytischen Spaltung ergeben sich weitere Vielfalt von Funktionen, einschließlich Proteaseinhibierung Peptid Lebensdauer zu verlängern; (4) Diffusion von kinocidin chemotaktische Domänen stellt Gradienten für Leukozyten chemonavigation und potenziert ihre antimikrobiellen Mechanismen auf dem Weg; (5) wiederum, Pre-Dekoration durch kinocidin opsonischen Domänen fördert die Phagozytose Erreger durch rekrutierten Leukozyten und wiederum potenzieren Leukozyten; und (6) in dem beschränkten Rahmen der sauren Phagolysosom bestimmte kinocidins oder Domänen davon haben mikrobizide Eigenschaften verbessert. Somit kann durch Immun Syntax tragen kinocidins Verteidigung durch koordinierte Bereitstellung von direkten und indirekten antimikrobiellen Funktionen Host zu Kontext optimiert.

Modell der Thrombozyten Wechselwirkungen mit Staphylococcus aureus. Basierend auf den letzten Beweis, zeigt das Modell, wie Blutplättchen über parallele Pfade erkennen und darauf reagieren können, die Anti-Staphylokokken-Abwehr fördern. ein Auf zellulärer Ebene, Wechselwirkungen .

Die Wirksamkeit von PMPs und kinocidins in vitro

Die Wirksamkeit von PMPs und kinocidins ex vivo

Mängel in der Thrombozytenmenge

Es wird jetzt klar aus experimentellen sowie Humanstudien, die eine Schwelle Thrombozytenzahl ein wichtiger Faktor in der Wirtsabwehr Repertoire gegen eine Infektion ist. Sullam et al. [185] verwendet ein experimentelles Tiermodell die Rolle von Thrombozyten in der Verteidigung gegen infektiösen Endokarditis zu untersuchen. Viridans-Streptokokken wurden verwendet, mit normaler Thrombozytenzahlen Endokarditis in Tieren zu induzieren, im Vergleich zu Tieren, bei denen Thrombozytopenie durch plättchen spezifischen Antikörper verliehen wurde. Wichtig ist, hatten diese Studiengruppen keine Unterschiede in der Leukozyten-Menge oder Qualität oder Komplement-Aktivität. Thrombozytopenische Tiere hatten signifikant höhere Streptokokken-Dichten in der Vegetation als mit ihren Pendants mit normalen Thrombozytenzahlen verglichen. Andere Berichte von Dankert et al. [146. 147. 186] betonen ebenfalls das Konzept, dass Blutplättchen in der Wirtsabwehr gegen Endokarditis handeln.

Mängel in der Thrombozytenaktivierung

Die oben genannten Studien legen nahe, dass ein Schwellenthrombozytenzahl eine wichtige Barriere gegen Infektionen ist. Über ihre Anzahl, die Fähigkeit von Blutplättchen an löslichen oder zelluläre Signale der Infektion zu erfassen und darauf zu reagieren scheint eine wichtige Rolle in der Wirtsabwehr spielt. Während Blutplättchen auf Krankheitserreger erkennen und darauf reagieren können, sind Schlüsselaktivatoren von Blutplättchen Signale Host von verletzten oder infizierten Geweben ausgehen. Beispielsweise Gewebe Infektion resultiert häufig in der Herstellung von Gewebefaktor, was wiederum die Spaltung von Thrombin aus Prothrombin aktiviert. In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung, Sun et al. [194] berichtet, dass Mängel in Thrombingeneration Erhöhung Wirt Anfälligkeit der Gruppe A Streptokokken-Infektion. In diesen Studien wurden gemacht Mäuse einen Mangel an Faktor V (FV) entweder als im Plasma zirkulierenden oder plättchenFächer enthalten sind, wurden mit der Gruppe A Streptokokken-Infektion in Frage gestellt. Eine Reduzierung von FV in jedem Pool wurde mit einem ausgeprägten Anstieg der Infektion verursachten Mortalität im Vergleich zu Mäusen, die mit normalen Niveaus von FV. Außerdem Fibrinogenmangel ergab auch einen signifikanten Anstieg der Sterblichkeit gegen Infektionen relativ zu Kontrollen. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass Bestandteile der Vermittlung Blutplättchen-Signalisierung und Reaktion in lokalen Thrombozytenaktivierung und Thrombose beitragen Verteidigung gegen bakterielle Pathogenese zu bewirten.

Zukunftsperspektiven

Anerkennungen

Dieses Papier fasst eine Menge von Informationen, die auf dem Teil zahlreicher Forscher über viele Jahre der Arbeit von einem erheblichen Aufwand ableitet. Obwohl nicht jeder Bericht in den Raum dieser Überprüfung genannt werden könnte, ist echte Wertschätzung für all die talentierten Personen erweitert in diesem Bereich tätig sind. M.R.Y wurde im teilweise durch Zuschüsse AI39001 und AI48031 von den National Institutes of Health.

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