Serum menschlichen Epididymis-Protein …

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1 Angelo Nocivelli Institut für Molekulare Medizin, Abteilung für Gynäkologische Onkologie, Universität Brescia, Italien

2 Department of Biomedical Sciences und Biotechnologie, Universität Brescia, Italien

3 Scientific Affairs, Abbott Diagnostics, Roma, Italien

4 Abteilung für Laboratoriumsmedizin, A.O. Spedali Civili, Brescia, Italien

5 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Brescia, Italien

6 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie und Reproduktionsmedizin Wissenschaften, der Yale University School of Medicine, New Haven, USA

Entsprechende Autor: Dr. Elisabetta Bandiera, Postanschrift: Istituto di Medicina Molecolare A. Nocivelli, Spedali Civili 1, 25123 Brescia, Italien, ti.orebil@attebasileareidnab. Telefonnummer: 00390303996286, Fax-Nummer: 00390303996059

HINTERGRUND

Das Ziel dieser Arbeit war es, die diagnostische und prognostische Wert von Serum menschlichen Epididymis-Protein 4 (HE4) und Risiko für Eierstock Malignität Algorithmus (ROMA) in epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) zu analysieren.

METHODEN

Die präoperative Serumproben von 419 Frauen (140 gesunden Kontrollpersonen, 131 ovarian gutartige Zysten, 34 Endometriose, 114 EOC) wurden getestet für CA125 und HE4 voll automatisierte Methoden (Abbott ARCHITECT) und validiert Cut-off-Werten.

ERGEBNISSE

Für die Unterscheidung von gutartigen Massen von EOC bei prämenopausalen Frauen waren die Sensitivität und Spezifität von 92,3% und 59,4% für die CA125, 84,6% und 94,2% für die HE4 und 84,6% und 81,2% für die Roma, während bei postmenopausalen Frauen die Sensitivität und Spezifität waren 94,3% und 82,3% für CA125, 78,2% und 99,0% für HE4, 93,1% und 84,4% für ROMA.

Bei Patienten mit EOC wurden erhöhte CA125, HE4 und ROMA Ebenen mit fortgeschrittenem FIGO verbunden sind, suboptimal debulking, Aszites, positive Zytologie, Lymphknotenbefall und fortgeschrittenen Alters (alle p 0,05). Erhöhte HE4 und ROMA (beide p 0,01), aber nicht CA125 (p = 0,0579), wurden mit undifferenzierte Tumoren. In multivariablen Analyse, erhöhte HE4 und ROMA (alle p 0,05) waren unabhängige prognostische Faktoren für kürzere Gesamtüberleben, krankheitsfreie Überleben und das progressionsfreie Überleben.

Schlussfolgerungen und IMPACT

Diese Studie unterstreicht die hohe Spezifität von HE4 in bei der Aufdeckung von EOC Endometriose und Eierstock gutartige Zysten von EOC und die hohe Empfindlichkeit von CA125 zu unterscheiden. Wir haben gezeigt, HE4 und ROMA als unabhängiger prognostischer Faktoren. Multicenter-Studien sind notwendig, Schlüsse über die Anwendbarkeit von HE4 und ROMA in der klinischen Praxis zu ziehen.

Stichwort: Epithelialen Ovarialkarzinom, HE4, ROMA, Diagnose, Prognose

Einführung

Das Ziel dieser Arbeit war es in einer großen Anzahl von Patienten, diagnostische und prognostische Wert von Serum HE4, CA125 und ROMA zu analysieren, mit vollautomatisierten Verfahren zur Bestimmung von Biomarkern, die eine höhere Reproduzierbarkeit und Robustheit der Testergebnisse (41) gewährleisten.

Zunächst analysierten wir die diagnostische Leistung von HE4 im Vergleich zu CA125 bei der Unterscheidung zwischen Patienten mit EOC, Eierstock- gutartige Zysten, Endometriose und gesunden Kontrollen. Dann haben wir analysiert, ROMA-Algorithmus, im Vergleich zu CA125 und HE4 allein für die Differentialdiagnose zwischen benignen Beckenmasse und EOC.

Schließlich untersuchten wir die Rolle von HE4 und ROMA, im Vergleich zu CA125 und etablierten prognostischen Faktoren, in das Gesamtüberleben der Vorhersage (OS), das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) in EOC Patienten.

Material und Methoden

Die Patienten Charakteristik

EOC Patienten Charts wurden überprüft alle klinischen und pathologischen Merkmale im Moment der Diagnose Behandlung und während des Follow-up zu erhalten. Niedrige Malignitätspotential Tumoren wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Standardbehandlung für EOC bestand in kompletten Beckenchirurgie mit onkologischer Chirurgie in Advanved Stadien und Platin-basierten Chemotherapie. Onkologischer Chirurgie enthalten totale abdominale Hysterektomie, bilaterale Salpingoophorektomie, omentectomy und Becken- und periaortalen Lymphknoten Probenahme, mit zytologische Beurteilung von Aszites oder Peritonealdialyse Waschen. Die Inszenierung Verfahren wurde gemäß der Internationalen Vereinigung der Gynäkologen und Geburtshelfer (FIGO) Systemstandards durchgeführt. Die histologische Subtyp und Differenzierungsgrad wurden nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation Kriterien zugeordnet.

HE4 und CA125 Immunoassays

Roma-Algorithmus

ROMA nutzt die Ergebnisse für HE4 und CA125 ein Vorhersageindex (PI) für EOC (32) zu erzeugen, die durch diese Formeln berechnet:

Für pre Frauen in der Menopause. PI = 12,0 + 2,38 LN [HE 4] + 0,0626 LN [CA 125] Für die Post Frauen in der Menopause. PI = 8,09 + 1,04 LN [HE 4] + 0,732 LN [CA 125]

Dann wird ROMA-Wert wie folgt berechnet: ROMA-Wert (%) = exp (PI) / [1 + exp (PI)] * 100. Nach den Angaben des HE4-Hersteller, Indizes von mindestens 7,4% und 25,3% zeigen ein hohes Risiko für das Vorhandensein von EOC in Pre- oder Post-Menopause sind.

statistische Analyse

Der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test und dem Kruskal-Wallis-Test wurden verwendet, jeweils Biomarkern Verteilungen über zwei und mehr als zwei Untergruppen von Patienten zu vergleichen. Die Unterschiede zwischen den Anteil der Patienten mit Niveau von Biomarkern über Schwellen wurden innerhalb der gleichen Untergruppe von Patienten mit Mc Nemar Test verglichen.

Die Fläche unter der Receiver Operating Characteristic (ROC) Kurven wurden verwendet, um jeden Biomarker zu quantifizieren s Fähigkeit, zwischen Diagnosegruppen zu unterscheiden. Bereiche, die unter den ROC-Kurven (AUC) wurden verglichen mit dem Verfahren, beschrieben von DeLong (44).

Für die Überlebensanalyse drei Endpunkte (Krebs Rezidiv, Progression von Krebs und Krebs im Zusammenhang mit dem Tod) wurden verwendet, DFS, PFS, OS zu berechnen sind. DFS wurde als das Zeitintervall zwischen dem Zeitpunkt der Operation und zum Zeitpunkt der Identifizierung von Krankheitsrück definiert wurde PFS als das Zeitintervall zwischen dem Zeitpunkt der Operation definiert, und dem Zeitpunkt der Ermittlung der fortschreitende Erkrankung (disease nicht behandelbar kurativ) und OS wurde als das Zeitintervall zwischen dem Zeitpunkt der Operation und am Tag des Todes definiert. Für alle drei Endpunkte der letzte Tag der Follow-up wurde zensiert Probanden verwendet.

Die Wirkung von HE4, CA125 und ROMA Serumspiegel auf die Prognose ausgewertet wurde, um sie auf der Grundlage der Mittelwerte, berechnet auf die gesamte Kohorte (Low, High) zu kategorisieren.

Univariate Cox wurden Proportional Hazard Modelle ausgestattet, um die Rolle von CA125, HE4, ROMA und etablierten prognostischen Faktoren bei Berücksichtigung der Ergebnisse zu bewerten. Multivariable Cox-Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Wirkung von Biomarkern für FIGO-Stadium, Resttumor und histologischen Subtyp, die wichtigsten etablierten prognostischer Faktoren abzuschätzen.

Alle P-Werte waren zweiseitig. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistische Signifikanz anzuzeigen. Alle Analysen wurden mit Stata 11.0 Software durchgeführt (Stata Corporation College Station, Texas)

Ergebnisse

CA125, HE4 und ROMA diagnostische Leistungen

Serum CA125 und HE4 Spiegel bei gesunden Kontrollen festgestellt und bei Patienten mit Endometriose, Eierstockzysten und epithelialen Ovarialkarzinom

Um die Unterschiede in der diagnostischen Fähigkeiten zwischen CA125 und HE4 zu bewerten, haben wir den Referenzwert durch klinische Standard Verwendung für CA125 angegeben (35 U / ml) oder vom Hersteller für HE4 vorgeschlagen. Bei Patienten mit EOC, CA125 und HE4-Spiegel waren über Cut-off in 82/87 (94,3%) und bei 68/87 (78,1%) Patientinnen nach der Menopause sind und in 24/26 (92,3%) und in 22 / 24 (84,6%) vor der Menopause Patienten. Der Unterschied zwischen CA125 und HE4 war statistisch signifikant nur bei postmenopausalen Frauen (p = 0,0002). Bei Patienten mit ovarian gutartige Zysten, CA125 und HE4-Spiegel waren über dem Cut-off-Werte in 17/96 (17,7%) und 1/96 (1,0%) Frauen nach der Menopause, (p = 0,002) und 3 / 35 (8,5%) und 2/35 (5,7%) Frauen vor der Menopause, bzw. (p = 0,6547). Bei Patienten mit Endometriose, die alle bei prämenopausalen Status, CA125 und HE4 waren über Cut-off signifikant (p = 0,0001) unterschiedliche Prozentsätze: 25/34 (73,5%) und 2/34 (5,8%) auf. Darüber hinaus wird bei diesen Abschaltungen, 2 von 140 (1,4%) gesunden Kontrollen wurden als positiv von CA125 identifiziert, während keine gesunde Kontrolle (0%) für HE4 positiv war. Die allgemeinen Fähigkeiten des CA125 und HE4 bei Personen zu unterscheiden, zu den vier Kohorten gehör wurden auch von ROC-Kurven (Tabelle 1) bewertet. Bei der postmenopausalen Status war CA125 ROC-AUC signifikant höher als HE4 ROC-AUC bei EOC Vergleich vs gesunden Kontrollen; bei prämenopausalen Status waren CA125-AUCs signifikant höher als HE4-AUCs bei Endometriose zu vergleichen vs ovarian gutartige Zysten oder gesunden Kontrollen. Weitere Unterschiede zwischen CA125-AUC-Werte und HE4-AUC-Werte erreichte keine statistische Signifikanz.

Vergleiche der ROC-AUC-Werte für CA125 und HE4 über die Gruppen in die Studie eingeschlossen

ROMA-Algorithmus wurde bei 278 Patienten, die mit Raumforderung im Becken (Endometriose, Eierstock gutartigen Zysten und EOC) berechnet. Aufteilung der Patienten mit EOC, Endometriose und Eierstock gutartige Zysten nach ihrer Positivität und Negativität für CA125, HE4, ROMA und diagnostische Leistungen der drei Serummarker sind in Tabelle 2 angegeben.

Verteilung von Patienten mit epithelialen Ovarialkarzinom, Endometriose und Eierstock gutartige Zysten nach ihrer Positivität für CA125, HE4 und ROMA und diagnostische Leistungen

Zu beachten ist, CA125, HE4 und ROMA erfasst 15 (6 in der Vor- und 9 in der Postmenopause), 11 (4 in der Vor-und 7 nach der Menopause) und 14 (4 in der Vor- und 10 Postmenopause) von 21 EOC Patienten mit Stadium I der Erkrankung.

CA125, HE4, ROMA-Serumspiegel und klinisch-pathologischen Eigenschaften von EOC Patienten

Die Beziehungen zwischen den CA125, HE4 und ROMA Ebenen und klinisch-pathologischen Eigenschaften sind in Tabelle 3 Erhöhte CA125, HE4 und ROMA dargestellten Ebenen mit fortgeschrittenen FIGO verbunden waren, suboptimal debulked Tumor, Aszites, positive Zytologie, Lymphknotenbefall und fortgeschrittenen Alters (alle p 0,05). Erhöhte HE4 und ROMA Ebenen (S. 0,01), aber nicht CA125 Ebenen (p = 0,0579), wurden mit undifferenzierte Tumoren. Schließlich CA125, HE4 und ROMA-Spiegel wurden mit histologischen Subtypen (alle p assoziiert 0,0001). Tatsächlich serösen papillären, undifferenziert und Mischtyp zeigte eine höhere CA125, HE4 und ROMA, als endometrioid, klarzelligen und muzinöse Subtypen.

Assoziation zwischen Serum CA125, HE4 und ROMA Ebenen und klinisch-pathologischen Eigenschaften von epithelialen Ovarialkarzinom Patienten

CA125, HE4 und ROMA prognostische Leistungen

Zum Zeitpunkt des letzten Follow-up, 42 (42,8%) Patienten ohne Anzeichen einer Krankheit noch am Leben waren, 11 (11,2%) Patienten waren am Leben mit der Krankheit, 33 (33,7%) Patienten starben an Krankheit (Median OS, 46 Monate 95% CI = 32-ne) und 12 Patienten am leben waren mit unbekanntem Status. Die Anzahl der Ereignisse für OS, DFS und PFS waren 33, 47 bzw. 38.

Kaplan-Meier-Überlebenskurven in Bezug auf Serum CA125, HE4 und ROMA Ebenen für epithelialen Ovarialkarzinom Patienten

Univariate und multivariable Analysen für das Überleben berichtet wurden in Tabelle 4 Wir couldn t die prognostische Bedeutung von Tumorgrad analysieren, aufgrund der extrem unausgewogen Anzahl von Veranstaltungen zur Verfügung für die Analysen in den drei Untergruppen (G1, G2, G3). Wie erwartet, bekannt klinisch-pathologischen Eigenschaften prognostischen Variablen für EOC wie FIGO-Stadium, Resttumor nach onkologischer Chirurgie, histologische Subtyp, die Anwesenheit von Aszites, positive Zytologie, Lymphknotenbefall und Alter zeigten eine statistisch signifikante Assoziation mit dem OS, DFS und PFS zu sein in univariate Analysen, Kohorte in dieser Studie (alle p rekrutiert die Gültigkeit der Patienten beweisen 0,02). Darüber hinaus zeigte univariate Analysen, dass erhöhte Werte von CA125, HE4 und ROMA waren signifikant mit kürzeren OS, DFS und PFS verbunden sind (alle p 0,028).

Univariate und multivariable Überleben Analysen in Bezug CA125 im Serum, HE4, ROMA Ebenen und klinisch-pathologischen prognostischen Variablen für epithelialen Ovarialkarzinom Patienten

Diskussion

Unsere Analyse an gesunden Kontrollen, ergab, dass HE4 und CA125 differentiell in Pre- und Post-Menopause ausgedrückt, in Übereinstimmung mit der Literatur (3. 45). Wobei die Expression der Marker und das Risiko der Entwicklung von benignen und malignen Erkrankungen zur menopausal Status korreliert, analysierten wir separat prä- und postmenopausalen Frauen.

Unter Frauen vor der Menopause, beobachteten wir, dass CA125 empfindlicher bei der Aufdeckung von EOC ist, während HE4 spezifischere bei der Unterscheidung Ovarialzysten von EOC ist. Allerdings didn diese Analyse t statistische Signifikanz zu erreichen, möglicherweise wegen der geringen Stichprobengröße.

Eierstockkrebs-Management auch durch die Entwicklung neuer Methoden zur EOC Prognose verbessert werden könnte. die Notwendigkeit zusätzlicher prognostischer Daten Daher therapeutische Werkzeuge auf individueller Basis bei Frauen mit EOC zu kalibrieren scheint offensichtlich. Um zu erfahren, wie CA125, HE4 und ROMA EOC Biologie beeinflussen, untersuchten wir die Assoziation zwischen den Biomarkern und der klinisch-pathologischen Merkmale der Patienten. Bemerkenswert ist, erhöht HE4 und ROMA Ebenen (beide p 0,01), aber nicht CA125 Ebenen (p = 0,0579), wurden mit undifferenzierte Tumoren assoziiert, was darauf hindeutet, dass sie mit Krebs Aggressivität korreliert sind. Da erhöhte Konzentrationen von CA125, HE4 und ROMA bei Patienten gefunden wurden suboptimal debulked, könnten wir annehmen, dass diese Biomarker, mit anderen Parametern zugeordnet sind (dh wie Bildanalyse), würde in der präoperativen Beurteilung der Resterkrankung und schließlich nützlich sein, in die Auswertung eines neoadiuvant Behandlung. Univariate Analysen zeigten, dass CA125, HE4 und ROMA, sowie etablierten klinisch-pathologischen prognostischen Variablen für EOC, waren signifikant mit kürzeren OS, DFS und PFS (alle p assoziiert 0,05). Wenn jedoch multivariable Analyse durchgeführt wurde, fanden wir, dass nur HE4 und ROMA unabhängige prognostische Faktoren für OS, DFS und PFS waren. Darüber hinaus erwies sich als multivariablen Analyse, dass HE4 und ROMA bessere prognostische Faktoren als FIGO-Stadium, Resttumor und histologischen Subtyp für OS, DFS und PFS zu sein scheinen. Diese Daten legen nahe, dass HE4 und ROMA könnte intrinsische Tumoraggressivität widerspiegeln, die etablierten prognostische Faktoren in unserer Kohorte von EOC zu identifizieren, nicht in der Lage waren. So erhöhte Werte HE4 und ROMA, in Verbindung mit den traditionellen prognostische Faktoren könnten klinisch nützlich sein bei der Identifizierung von Hochrisiko-Patienten EOC für eine aggressivere maßgeschneiderte Therapie, bestehend in der Konsolidierung der Behandlung mit Chemotherapeutika oder neuartige biologische Wirkstoffe. Bis heute sind wir die erste Gruppe, die HE4 und ROMA als unabhängige prognostische Faktoren für OS, DFS und PFS in EOC demonstriert. Anders als die Spitzen Studie zeigte, dass HE4 ein unabhängiger prognostischer Faktor ist nur für PFS und nur bei Patienten mit fortgeschrittenem (IIIc-IV) Stufe EOC. Dies könnte durch die Tatsache erklärt werden, dass diese letztere Analyse wurde in einer kleinen Gruppe von Frauen und die Wirkung von HE4-Serumspiegel auf die Prognose durchgeführt wurde nicht Kategorisieren HE4 auf der Grundlage der Medianwerte ausgewertet, sondern auf der Grundlage von cut- off-Wert von Moore (23) für diagnostische Zwecke vorgeschlagen.

Abschließend bestätigt diese Studie die diagnostische Rolle von HE4 und ROMA bereits von anderen Berichten vorgeschlagen, aber es fügt eine klinisch relevante Informationen, wie zum ersten Mal haben wir gezeigt, dass ein hohes Maß an HE4 und ROMA sind vielversprechende prognostischen Faktoren bei der EOC, identifiziert ein Untergruppe von Patienten mit einer schlechten Überleben und ein höheres Risiko des Todes und anschließend zu einem aggressiveren adjuvante Therapie zu lenken. Weitere Multizenterstudien mit homogenen Laborverfahren für HE4 und CA125-Tests, sowie Patienten Auswahlkriterien sind notwendig, eindeutige Schlussfolgerungen über die Anwendbarkeit von HE4 und ROMA in der klinischen Praxis zu ziehen.

Anerkennungen

Wir wünschen den Schwestern alle in der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie der Universität Brescia, und vor allem Frau Margherita Franzoni Arbeit zu danken, für die Hilfe in Blutproben zu sammeln. Wir sind auch dankbar, dass Frau Michela Faustini für ihre wesentlichen technischen Beitrag in der ARCHITECT-Assays durchgeführt wird.

Fußnoten

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