Schmerzbehandlung in Arthritis-Related …

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1 Arthritis-Center Twente (MST UT), Enschede, Niederlande

2 Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA; Verband der Patienten mit chronischen Schmerzen, Houston, Texas, USA

3 Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Osteologie, Kantonsspital St. Gallen, Schweiz

4 Centro de Salud Universitario Goya, Madrid, Spanien

5 Kansas University Medical Center, Kansas City, Kansas, USA und internationale Clinic Forschung, Leawood, Kansas, USA

6 Department of Pain Management, Beaumont Hospital, Beaumont, Dublin, Irland

7 Service de M decine Interne et Beratung de la Douleur, H pital Dieu, Paris, Frankreich

8 Department of Pharmaceutical Sciences, Temple University School of Pharmacy, Philadelphia PA, USA

* Adresse Korrespondenz zu diesem Autor am Reumacentrum Twente (MST UT), Postbus 50000, 7500KA ENSCHEDE, Niederlande; Tel: + 31-53-4872450; Fax: + 31-53-4873106; E-mail: ln.tsm@raalednav.m

Copyright van de Laar et al .; Konzessionär Bentham öffnen .

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Abstrakt

Stichwort: Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Analgetika, Fixkombination Produkte, NSAID, Paracetamol, Tramadol.

EINFÜHRUNG

Osteoarthritis (OA) und rheumatoider Arthritis (RA) verursachen chronische Schmerzen, die nozizeptiven sowie nicht-nozizeptiven Komponenten umfassen kann, einschließlich neuropathischen Komponenten durch periphere Entzündung und zentrale Sensibilisierung [1, 2]. Trotz unserer modernen Fülle von Analgetikum Optionen, die Verwaltung mittelschweren bis schweren chronischen Schmerzen bleibt klinisch herausfordernd aus mehreren Gründen. Diese Gründe sind: die Heterogenität der Patientengruppen, die progressive Natur der Störungen, die mehrere Schmerzmechanismen beteiligt sind, die Anwesenheit von Begleiterkrankungen und Begleitmedikation in überwiegend gebrechlichen und älteren Patienten, und die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von verfügbaren Schmerzmittel [ 3 ]. OA und RA-Patienten benötigen häufig lebenslangen Schmerz-Management-Therapien, diese pharmakologische Therapien wirksam bei akuten Schmerzen auszuschließen, aber ungeeignet für die langfristige Nutzung. Tatsächlich tragen viele Analgetika ein hohes Maß an Risiko, die Barrieren in der Schmerzbehandlung geschaffen hat, dass Ärzte die möglichen Nebenwirkungen der Sicherheit der Patienten zu verbessern und zu minimieren können Schmerzen in dem Bemühen undertreat [4]. Da chronische Schmerzen selbst mit erheblichen Mortalität assoziiert [5 -7], Organisationen der öffentlichen Gesundheit heute wirksame Analgesie als fundamentales Menschenrecht betrachten [8 -10]. Nicht die Behandlung von Schmerz ist keine Option .

PROBLEME IN OA PAIN

OA ist eine vorherrschend durch die fortschreitende Zerstörung des Gelenkknorpels gekennzeichnet Störung verbunden mit subchondralen Knochenumbau, Bildung von Osteophyten, und sekundäre Entzündung der Synovialmembran [11, 12]. Seine Hauptsymptom ist Schmerz, der durch eine Reihe von Faktoren vermittelt wird. Unter anderem Innervation und Vaskularisierung des Gelenkknorpels beteiligt sein können, und Druckkräfte und Hypoxie können diese neuen Nerven stimulieren, was zu Schmerzen, selbst nachdem die Entzündung abgeklungen ist [13]. Innervation des Gelenkgewebes und die Angiogenese haben als Haupt pathophysiologische Vorgänge verursacht die tiefe Gelenkschmerzen beschrieben von einigen Patienten mit OA [13, 14] beschrieben worden. Der Schmerz OA umfasst sowohl nozizeptiven und nicht-nociceptive Komponenten und mit abnorm erregbaren Schmerzbahnen in den peripheren und zentralen Nervensystem [15, 16] verbunden. Quantitative sensorische Prüfung in OA-Patienten zeigt, dass OA-Patienten haben niedrigere Schwellenwerte für mechanische und thermische Schmerzen als gesunde Kontrollen [1, 17] und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Druck, Ischämie und unschädliche Reize [18]. OA-Patienten wurde gezeigt, dass niedrigere Schmerzschwelle als Kontrollpersonen an der Stirn haben, eine nicht-schmerzhaften Bereich des Körpers, unbeeinflusst von OA [19]. Solche Befunde legen nahe, dass OA Schmerz zentral vermittelt wird auch [20]. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) Studien haben mehrere Hirnregionen in OA Schmerzverarbeitung beteiligt identifiziert, welche die Komplexität der OA Schmerzmechanismen [21].

OA ist weit verbreitet in der globalen geriatrischen Bevölkerung [22]. Im Allgemeinen wird die langfristige Analgesie bei älteren Menschen eine Herausforderung, eine Herausforderung nicht angesprochen immer in der Literatur oder Richtlinien. Da nur wenige randomisierte klinische Studien geriatrischen Patienten einschreiben, und weniger sogar ältere Patienten von verschiedenen Rassen und ethnischen Gruppen einschreiben, gibt es nur begrenzte Daten für diese besondere Population in der Literatur zur Verfügung. Darüber hinaus ältere Patienten haben oft Begleiterkrankungen, die das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erhöhen und das Spektrum der Medikamente begrenzen verwendet werden. Altersbedingte Unterschiede in der Arzneimittelempfindlichkeiten sollten in Betracht gezogen werden, wenn ältere Patienten die Behandlung [23], obwohl die Heterogenität der geriatrischen OA Bevölkerung ausschließt klare einheitliche Richtlinien für alle älteren Patienten mit OA. Opioide sind bei älteren Patienten als wirksam erwiesen, sondern muss unter strenger klinischer Aufsicht eingesetzt werden [24].

PROBLEME IN RA PAIN

RA ist eine progressive durch Perioden Störung, wenn die Krankheit durch Zeiten der Remission unterbrochen aktiv ist. Die Patienten können persistent oder intermittierende Schmerzen leiden, die mittelschwerer bis schwerer sein kann. RA ist eine entzündliche Erkrankung, die Zerstörung von Knorpel und darunterliegenden Knochen verursacht. Da die Gelenkkapsel und Synovium dicht innerviert werden, können Schmerzen intensiv sein und kann durch selbst sanfte Stimulation oder eine leichte Bewegung des betroffenen Gelenks [25] ausgelöst werden. Die lokale Entzündungsreaktion wird durch das Immunsystem vermittelt wird zusammen mit resident nicht-immunen Zellen (synoviale Fibroblasten). Lokale Entzündung löst die Freisetzung von mehreren Faktoren ab, einschließlich der pro-inflammatorischen Zytokinen, Histamine, Bradykinine, Serotonin, Prostaglandin E2 und andere. Periphere Nozizeptoren sensibilisiert an die veränderte Cytokin-Balance zurückzuführen ist. Cellular Kaskaden initiieren zentrale Sensibilisierung [25]. RA-Patienten haben niedrigere Schwellenwerte für Druckschmerz als gesunde Kontrollen, weiter verändert zentralen Schmerzverarbeitung darauf hindeutet [26, 27]. Verbesserte kortikalen Reaktionen auf schädliche Reize bei RA-Patienten deuten darauf hin, zelluläre Veränderungen zu beeinflussen schmerz Verarbeitung von Signalen [28]. Periphere Sensibilisierung, zentrale Sensibilisierung und Entzündungen interact bei RA-Patienten in einer Weise noch nicht vollständig verstanden.

MEETING DETAILS

CURRENT Analgetika Arthritis-Leiden angewendet

Der Schwerpunkt der Rheumatologie ist es, die bestmögliche Patientenversorgung und Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit Schmerzen und ihre Auswirkungen auf den Patienten durch die zugrunde liegenden pathophysiologischen Aspekte dieser entzündlichen Erkrankung Prozess zu verstehen. Besseres Verständnis von Schmerzmechanismen und wachsende Wertschätzung für die Schmerzkontrolle haben jedoch verursacht Rheumatologen neue Ansätze in der Schmerzbehandlung zu berücksichtigen. Während zentralen Schmerzmechanismen zunehmend in der pharmakologischen Therapie für Fibromyalgie-Patienten behandelt werden, ist es weniger klar, wie die zentrale Schmerzprozesse in OA und RA-Patienten zu verwalten. Daher wurde vorgeschlagen, dass Ärzte das Konzept der Schmerzkontrolle bei Arthritis-Schmerzen im Zusammenhang mit einem der ändern Schmerz-modifizierende Analgetika [29]. Die folgenden Medikamente sind die wichtigsten Arten von pharmakologischen Mitteln zur Schmerzkontrolle bei OA und RA-Patienten verwendet. Es sollte beachtet werden, dass alle Behandlungsmöglichkeiten mit nonpharmacological Ansätze kombiniert werden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs)

Sowohl selektive und nicht-selektive Cyclooxygenase (COX) Inhibitoren antipyretische, entzündungshemmende und analgetische Wirkung und sind bei der Behandlung von vielen schmerzhaften Zuständen, einschließlich rheumatischen Erkrankungen weithin verwendet [30]. NSAIDs sind wirksam und weit verbreitet in over-the-counter Formulierungen und in verschreibungspflichtigen Produkten. Beispiele dafür sind Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Celecoxib. NSAIDs werden ohne Berücksichtigung der relativen Kontra häufig verwendet, da die meisten NSAIDs über die Theke verkauft werden [31]. Herkömmliche NSAIDs sind mit gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen verbunden [32]. Schätzungen über die Zahl der Todesfälle durch NSAID bedingten Magen-Darm-Blutungen sind sehr unterschiedlich und Zahlen von rd. 3500-16,500 pro Jahr sind für die USA in einem kürzlich von der FDA-Bericht [33] zitiert. Sowohl herkömmliche NSAIDs und COX-2-Hemmer mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert [34 -37]. NSAR können Blutdruck [38], insbesondere bei Patienten mit Hypertonie [39] erhöhen. Von allen NSAIDs, scheint Naproxen das geringste kardiovaskuläre Risiko darstellen [37, 40], obwohl Naproxen mit dem gleichen Risiko für Herzinfarkt, wie andere NSAR [35] verbunden ist.

Im Gegensatz zu einigen klinischen Annahmen, Magen-Darm-Risiko vor bei der ersten Dosis mit einem nicht-selektiven NSAR und Co-Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) garantiert nicht, einen vollständigen Schutz [41]. COX-2 selektiven NSAR, vor allem in Kombination mit einem PPI, bieten Prophylaxe gegen NSAID Gastropathie [42]. Die Häufigkeit und Schwere von Magen-Darm-Nebenwirkungen mit NSAR-Therapie erhöht sich im Zusammenhang mit zunehmendem Alter, ihre klinischen Nutzen in der geriatrischen Bevölkerung zu begrenzen, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit niedrig dosiertem Aspirin, die von vielen älteren Patienten für Kardioprotektion genommen [43, 44]. NSAIDs sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Zeit bei chronischen Schmerzpopulationen eingesetzt werden. Zusätzlich zu den oben genannten Risiken können NSAR mit vielen anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten [45 -48] und besondere Vorsicht und genaue Überwachung ist insbesondere für ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte oder Symptome auf eine Magen-Darm-Erkrankungen, Patienten mit Nieren empfohlen, Herz- oder Leberinsuffizienz, eine Geschichte von Bluthochdruck, Asthma, saisonale allergische Rhinitis, systemischem Lupus erythematodes (SLE) und gemischten Bindegewebserkrankungen [45 -48]. Sehr selten schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR [45 -48] berichtet. Akkumulierte Toxizität und die oben erwähnten potentiellen Risiken sind die Hauptgründe dafür, dass es keine geeigneten Mittel zur Langzeitbehandlung [49, 50].

Paracetamol

Die fiebersenkende und schmerzlindernde Wirkung von Paracetamol (Paracetamol oder APAP) sind seit dem Ende des 19. Jahrhunderts bekannt. Es ist oft ein First-Line-Ansatz zur Schmerzbehandlung [51] betrachtet, obwohl das Risiko einer Hepatotoxizität bei hohen Dosen ist. Selbst bei empfohlenen therapeutischen Dosen von Paracetamol bis zu 4 g / d, ansonsten gesunden Erwachsenen können abnorm hohen Konzentrationen von Aminotransferase aufweisen [52]. Obwohl hohe Dosen von Paracetamol bekannt sind, werden manchmal giftig, wie supratherapeutic Dosen von Paracetamol verschrieben werden und verzichtet [53]. Paracetamol ist weit verbreitet über die Theke und in verschreibungspflichtigen Produkten und viele Kombinationsprodukte enthalten Paracetamol, aber die Patienten können das Medikament gleichsetzen s Vertrautheit mit Sicherheit und falsch halte es für mehr oder weniger harmlos. Zwölf Prozent der Patienten glauben, dass es nicht möglich ist, eine toxische Dosis von Paracetamol [54] zu sich zu nehmen. Außerdem, selbst Patienten, die die potenzielle Toxizität von Paracetamol verstehen kann nicht bewusst, dass sie in einem breiten Spektrum von Over-the-counter-Produkte aus dem kalten Medikamente Heilmittel zu Kopfschmerzen gefunden wird. Patienten, die solche over-the-counter-Produkte erhalten, kann sich keine Kenntnis von versteckt Paracetamol in solchen Produkten und nichts von der Gefahr hoher kumulativen Dosen [54].

Paracetamol wurde in einer Studie gezeigt, signifikant den Blutdruck bei ambulanten Patienten mit koronarer Herzkrankheit [55] zu erhöhen. Die Häufigkeit der Verwendung von Paracetamol ist mit einer mäßig erhöhten Risiko von Bluthochdruck in Menschen [56] unabhängig verbunden. Es gibt einige Hinweise in der Literatur, dass Paracetamol vorzuschlagen eine entzündungshemmende Wirkung bei Patienten mit OA des Knies haben kann [57]. Obwohl frühere Berichte Paracetamol als nicht oder nur minimale entzündungshemmende Wirkung beschreiben, zunehmende Berichte deuten darauf hin, dass zusätzlich kann es eine positive Wirkung auf die Entzündung unterscheiden sich von den entzündungshemmende Wirkung von NSAR [58] haben. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet gerechtfertigt ist.

Tramadol

Tramadol ist ein schwaches Opioid auf der WHO-Schmerz Leiter [59] betrachtet. Aufgrund seiner Unterschiede zu anderen Opioiden, wird es hier separat diskutiert. Tramadol s analgetische Wirkung ergibt sich aus einer Kombination eines Agonisten Aktion an mu-Opioid-Rezeptoren (geringe Affinität von Muttersubstanz, viel höhere Affinität seiner M1, O-Desmethyl-Metabolit) und Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT , 5-Hydroxytryptamin) und Noradrenalin [60]. Tramadol hat sich gezeigt, Schmerzintensität in OA-Patienten zu verringern und die Funktion zu verbessern; aktiv kontrollierten Studien zeigen, dass Tramadol Analgetikum Vorteile ähnlich wie Diclofenac und überlegen Paracetamol [61] zur Verfügung stellt. Extended-Release-Formulierungen von Tramadol wurden bei der Behandlung von chronischen Schmerzen im Zusammenhang mit OA sowie das Angebot Verbesserung der schmerzbedingten Schlafstörungen [62] wirksam erwiesen.

Tramadol kann mit einem Risiko der Abhängigkeit oder Missbrauch in Verbindung gebracht werden; die Prävalenz von Missbrauch / Abhängigkeit über einen Zeitraum von 12 Monaten bei Patienten mit chronischer Nicht-Krebs-Schmerz war jedoch gleichwertig für Tramadol und NSAIDs, und deutlich weniger als für Hydrocodon [63]. Bei Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen, erhöhen das Risiko von Krämpfen, wenn Tramadol gleichzeitig mit Medikamenten eingenommen wird, die die Krampfschwelle senkt. Einige Fälle von Serotonin-Syndroms haben mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen wie selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) [64] berichtet. Empfohlene Dosierung sollte nicht mehr als 400 mg / d, und sollte bei geriatrischen Patienten oder engmaschig überwacht reduziert werden ( 75 Jahre) und solche mit Leberzirrhose oder Nierenfunktionsstörungen [30]. Tramadol hat keine entzündungshemmende Wirkung.

Opioide

Seit 1990 Opioiden wurden im Rahmen der langfristigen Nicht-Krebs-Schmerzsyndromen [65] empfohlen. Wachsende öffentliche Gesundheit Bedenken über verschreibungspflichtige Opioidmissbrauch und vor allem über die Abzweigung von vorgeschriebenen Produkte auf die Straße haben größere Kontrolle konzentrierte sich auf Opioid-Verschreibungspraxis [66 -68]. Ein weiteres Problem in Bezug auf Opioide ist die empfundene hohe Suchtgefahr. Verschiedene Studien haben jedoch gezeigt, dass Opioid-Analgetika für chronische Schmerzzustände sind nicht mit einem großen Risiko verbunden für die Entwicklung von Abhängigkeit [69]. Die Sorge um Opioid-Umleitung und Missbrauch hat zur Entwicklung von geführt sogenannten Missbrauch abschreckende Formulierungen, als ein Mittel zur Opioid-Zugang unterstützen und gleichzeitig Missbrauch und ihre Folgen zu begrenzen [70, 71].

Opioide sind wirksam bei chronischen Schmerzen [72] der Behandlung sind jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Übelkeit, Verstopfung und Schläfrigkeit. Opioide können für den Einsatz bei älteren Patienten unter strenger Aufsicht, manchmal zu reduzierten Dosen [24] oder als niedrig dosierte transdermalen Behandlung geeignet sein, z.B. Buprenorphin [73, 74]. Vor kurzem Tapentadol Extended-Release hat Versprechen in der Behandlung von moderater gezeigt zu schweren chronischen Schmerzen zu OA im Zusammenhang mit [75, 76].

Zusammenfassend kann vorsichtig sein Kliniker Opioide zur Behandlung von Arthrose oder rheumatoider Arthritis für die klinische, rechtliche oder Gründen der öffentlichen Gesundheit [77] bei der Verschreibung.

trizyklische Antidepressiva

Unter anderem Mechanismen, trizyklische Antidepressiva (TZA, zum Beispiel Amitriptylin, Dothiepin und Imipramin) hemmen Serotonin und Noradrenalin-Wiederaufnahme und neuronalen Natriumkanäle [78]. Verschiedene tricyclische TZA unterscheiden sich hinsichtlich ihrer antinociceptive Wirkungen und die nicht-serotoninergen Eigenschaften TZA sind vermutlich wesentlich zu diesen Unterschieden beitragen [79].

TZA bieten signifikante Schmerzlinderung bei RA-Patienten im Vergleich zu Placebo [80 -83]. Die Verwendung von TCA in Arthritis hat eine solche weite Verbreitung gefunden, ist vorgeschlagen worden, dass diese Mittel zusammen mit Antikonvulsiva soll beschrieben werden als Schmerz modifying Drogen [29]. TZA bieten Arthritis-Patienten eine analgetische Nutzen abgesehen von ihrer antidepressiven Wirkung. Es wurde von Müdigkeit und Schlafstörungen Verbesserung zumindest einen Teil dieser Leistung bezieht [84] spekuliert, dass. TZA mit bestimmten unerwünschten Ereignissen verbunden, die Sedierung, Schwindel, Sehstörungen, Verstopfung und Mundtrockenheit, die einer Einschränkung der Behandlung sein kann. Mundtrockenheit kann für RA-Patienten mit sekundärer Sj von besonderer Bedeutung sein, Gren s-Syndrom [20]. Kardiotoxizität ist ein Anliegen, mit TZA und die NeuPSIG Richtlinien (Neuropathischer Schmerz Special Interest Group) empfehlen bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ventrikulären Leitungsstörungen TZA mit Vorsicht verschreiben [85]. Einige TZA, z.B. Amitriptylin, sind an der kürzlich überarbeiteten Beers-Liste (American Society Geriatrie) von potenziell unangemessene Gebrauch von Medikamenten bei älteren Erwachsenen mit einer starken Empfehlung, sie zu vermeiden, weil sie sehr Anticholinergikum sind, sedierende und verursachen orthostatische Hypotonie [86]. Da Arthritis bei älteren Menschen auftritt, in erster Linie, TZA sind in der Regel nicht geeignet.

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva, z.B. Gabapentin und Pregabalin, binden an die alpha2delta Untereinheit von Calciumkanälen und die Freisetzung von Neurotransmittern modulieren, einschließlich Glutamat, Noradrenalin, Serotonin und Substanz P. Als solche können diese Mittel für Patienten analgetische Erleichterung mit zentraler Sensibilisierung. Allerdings sind die Mechanismen der Wirkung dieser Medikamente immer noch schlecht verstanden [87]. Während bekannte wirksame Analgetika für Fibromyalgie zu sein, haben diese Mittel nicht in RA und OA-Populationen untersucht worden. Pregabalin wurde in einer präklinischen Studie als wirksam bei der Verringerung der Schmerzen in einer OA-Modell [88] gezeigt. Beide Mittel sind mit Nebenwirkungen verbunden. In einer Meta-Analyse von Pregabalin bei erwachsenen akuten und chronischen Schmerzpatienten, 18% bis 28% der Teilnehmer der Studie aufgrund von Nebenwirkungen (n = 19 Studien mit 7003 Patienten) [89] eingestellt.

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Serotonin Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI), hemmen Serotonin und / oder Noradrenalin-Reuptake-selektiv, z.B. Duloxetin und Milnacipran. Insgesamt sind SNRI besser verträglich als TZA aber weniger wirksam Analgetika sein können; sie sind nicht als First-Line-Medikamente zur Analgesie in RA Patienten empfohlen, obwohl sie nützlich sein können schlafbezogene Symptome [84] zu verwalten. Eine neue Studie fand Duloxetin ein wirksames Analgetikum bei Patienten mit Arthrose des Knies [90] war.

Kortikosteroide

Aufgrund ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung wurden Corticosteroide gezeigt in einer Vielzahl von schmerzhaften rheumatischen Erkrankungen wirksamen adjuvanten Analgetika, einschließlich RA und anderen Autoimmunerkrankungen [91]. Die Sorge um insbesondere die Langzeittoxizität [92], und unerwünschte Ereignisse können den klinischen Nutzen dieser Mittel für die Langzeitpflege [23] reduzieren. Nach den NICE-Richtlinien für RA, Patienten mit etablierten RA sollten langfristige Behandlung mit Glukokortikoiden nur fortgesetzt werden, wenn die langfristigen Komplikationen der Glukokortikoid-Therapie wurden ausführlich erörtert worden, und alle anderen Behandlungsmöglichkeiten (einschließlich biologischer Arzneimittel) angeboten worden [49 ]. Die langfristigen Komplikationen der Glukokortikoid-Therapie gehören Glukokortikoid-induzierte Osteoporose und Frakturrisiko [93], Immunsuppression [94], erhöhte Gefahr von Infektionen, Gewichtszunahme, Ausdünnung der Haut, Muskelschwäche, Cushing s-Syndrom, das Auftreten von Diabetes oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes, Bluthochdruck, Glaukom, Katarakt und verzögerte Wundheilung [95].

Externa

Aktuelle Produkte, wie Lidocain, Diclofenac, Capsaicin und Salicylate, kann der Patient lokalisierte Schmerzlinderung zu erhalten. Sie werden hauptsächlich in Kombination mit systemischer Wirkstoffe bei der Behandlung von Schmerzen in Verbindung mit rheumatischen Erkrankungen eingesetzt. Die topische Mittel können analgetische Sparing in Kombinationstherapien sein [96]. Nebenwirkungen sind Hautirritationen, die in der Regel mild sind. Topische Diclofenac ist berichtet worden bei der Linderung von Schmerzen, die durch OA des Knies [97 -99] wirksam zu sein. Topical 1% Diclofenac-Natrium-Gel wurde gezeigt, dass eine wirksame analgetische in einer Studie von 385 primären Hand OA-Patienten zu sein, mit etwa 9% von Diclofenac Patienten unerwünschte Ereignisse auftreten (im Vergleich zu 4% in der Placebogruppe) und 5% von Diclofenac Patienten Therapie Absetzen wegen unerwünschter Ereignisse (2% in der Placebogruppe) [100]. In einer weiteren Studie von 216 Patienten mit Arthrose des Knies mit topischen Diclofenac behandelt Flares zu verwalten, war Diclofenac wirksam bei der Verringerung der Schmerzen, sondern verursacht Hautreizungen bei 39% der Patienten, mit 5% die Wahl der Therapie zu beenden [101]. Die topische NSAR scheinen nicht gastrointestinale Nebenwirkungen zu haben, die typisch für die orale NSAR [102], aber langfristige Studien sind gerechtfertigt, dies zu bestätigen. OA Behandlung mit topischen Lidocain (5% Lidocain wirkstoffhaltige Pflaster) als Monotherapie oder Add-on-Therapie führte zu einer signifikanten Verbesserung der Schmerzintensität [103 -105], körperliche Funktion und Steifheit [103]. Die Anwendung von topischen Capsaicin in OA wird kontrovers diskutiert: topische Capsaicin ist für Hand OA empfohlen, aber nicht für Knie-OA gemäß den ACR-Richtlinien (American College of Rheumatology) [106], während die nach einer Überprüfung Bedenken bestehen, dass Capsaicin-induzierten Nerven Desensibilisierung nicht vollständig reversibel ist und dass seine autonome Nervenwirkungen kann das Risiko von Hautgeschwüren bei Patienten mit Diabetes erhöhen [107].

Kombinationstherapien

Die multimechanistic Natur von Arthrose, rheumatoider Arthritis und die meisten anderen chronischen Schmerzindikationen legt nahe, dass eine multimodale oder Kombination Ansatz zur Analgesie geeignet sein können Schmerzen zu verwalten. zwei Analgetika Kombination kann für eine additive oder synergistische Wirkung zu ermöglichen, die sowohl das Medikament beeinflussen s analgetische Wirksamkeit sowie sein Nebenwirkungsprofil [108, 109]. Additive Effekte bedeuten, dass die Wirkungen beider Substanzen kombiniert werden. Synergetische Effekte führen zu einem globalen Effekt, der größer ist als die Summe seiner Teile ist. Es ist wichtig, dass die additive und synergistische Effekte zu verstehen, Nebenwirkungen sowie Wirksamkeit bedeuten kann. Darüber hinaus Additiv und synergistische Effekte auftreten können, noch nicht klinisch relevant. Aus diesen Gründen hält die Kombinationstherapie Versprechen in der Theorie, sondern müssen sorgfältig ausgewertet und in der tatsächlichen klinischen Praxis getestet.

Fixkombination Analgetikum Produkte bieten gewisse praktische Vorteile, dass sie bequem sind, reduzieren Sie die Pille Last und kann für niedrigere Dosierungen ermöglichen, die nicht ausreichend sein könnte, wenn die Verbindungen einzeln genommen wurden. Fixkombination Analgetika sollten komplementären Wirkmechanismen und Beweise haben, ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu unterstützen. Ein Nachteil Fixkombination Analgetikum Produkte ist Inflexibilität, dass die Dosen nicht für den jeweiligen Patienten ideal sein kann, und der Tatsache, dass für eine kontinuierliche Schmerzlinderung, in der Regel ein Medikamenteneinnahme mehrmals täglich erforderlich ist.

Paracetamol ist häufig Bestandteil von Kombinationsprodukten. Ein potenzielles Problem für solche Produkte ist, dass sie den Patienten verschleiern s kumulative Dosis von Paracetamol (die nicht mehr als 4 g bei gesunden Erwachsenen [110] nicht überschreiten). Typische Kombinationspräparate mit Paracetamol gehören Opioid-Kombinationen (Kodein, Tramadol, Oxycodon, etc.). Diese Produkte können Opioid Sparing sein, weil sie bei niedrigeren Opioid-Dosen als Opioide in der Monotherapie wirksame Analgesie bieten [111]. Synergistic Analgetikum Vorteile wurden für die Fixkombination Tramadol / Paracetamol [112, 113] unter Beweis gestellt.

In der Anlage sind alle Festdosis-Kombinationsprodukte mit Paracetamol, die für OA und RA Schmerzbehandlung untersucht wurden. Dazu gehören Paracetamol + starke Opioide (Oxycodon), + schwache Opioide (Tramadol, Codein) und + NSAR (Ibuprofen, Etodolac, aceclofenac).

Schmerzkontrolle für OA und RA-Patienten

Paracetamol ist wirksam bei der Behandlung bestimmter Arten von OA. Das Medikament wird als First-Line-Behandlung in Betracht gezogen für leichte bis mäßige Schmerzen [114]. Allerdings OA-Patienten bevorzugen oft NSAR für eine bessere Schmerzlinderung [115]. NSAIDs sind Therapie bei RA-Patienten zur Schmerztherapie gedacht, aber nicht geeignet für die Steuerung langfristige Krankheit [49, 116 -118].

Fixkombination Produkte sind verfügbar in OA und RA Richtlinien selten erwähnt [49, 50, 116 -120]. Die NICE-Richtlinie empfiehlt zunächst Paracetamol für alle OA Schmerzen oder topischen NSAIDs für Hand und Knie-OA vor der oralen NSAIDs, COX-2-Hemmer oder Opioiden [50]. Topical Capsaicin sollte eine Ergänzung der Kern Behandlung für die Hände und Knie-OA, und intraartikuläre Kortikosteroid-Injektionen eine Ergänzung in allen OA Schmerzen betrachtet werden. Die OARSI Leitlinie empfiehlt die anfängliche Verabreichung von Paracetamol für leichte bis mittelschwere Knie oder Hüfte OA, und topische NSAR und Capsaicin als Beigaben oder Alternativen zur oralen Analgetika in Knie-OA Schmerz [119]. Schwache Opioiden und Analgetika können bei refraktären Schmerzen, aber stärker Opioide sollten nur verwendet werden, für starke Schmerzen in Ausnahmefällen berücksichtigt werden. Die vorgelegten Beweise enthalten Festdosis-Kombinationen von Opioiden und Paracetamol. Sowohl die NICE und OARSI Richtlinien empfehlen die Verwendung von oralen NSAIDs bei der niedrigsten wirksamen Dosis [50, 119]; Langzeitanwendung sollte [119] vermieden werden. Die jüngsten ACR Empfehlungen Liste topische Capsaicin, topische nichtsteroidale Antiphlogistika, orale NSAIDs (einschließlich COX-2-Hemmer) und Tramadol für die anfängliche Schmerzbehandlung von Hand OA, und davon abraten, intraartikuläre Therapien und Opioid-Analgetika [106]. Sie empfehlen, einen ähnlichen Ansatz für Knie und Hüfte OA, die Paracetamol, orale NSAIDs umfasst, Tramadol und intraartikuläre Kortikosteroid-Injektionen. Die topische NSAR sind in Knie-OA (insbesondere für Patienten empfohlen 75 Jahre anstelle von oralen NSAIDs), aber es gibt keine Empfehlung in Hüftarthrose. Topical Capsaicin ist nicht in Knie-OA empfohlen. Opioid-Analgetika sind nur bei symptomatischen Knie oder Hüfte OA folgende unzureichende Antwort auf beide nonpharmacological und pharmakologische Behandlungen dringend empfohlen, und in denen die Patienten für die gesamte Gelenkendoprothetik nicht geeignet sind.

Frühe Verwendung von DMARDs bei RA-Patienten von großer Bedeutung ist [121, 122]; aber, wie Schmerz eine wichtige Beschwerde bei diesen Patienten ist, sie in der Regel nehmen Analgetika von Anfang an. Nach EULAR sollte eine symptomatische Patienten mit früher Arthritis präsentiert mit NSAIDs nach sorgfältiger Beurteilung der Magen-Darm-, Nieren- und Herz-Kreislauf-Status [116] behandelt werden. Die BSR Leitlinie für die langfristige RA Management empfiehlt einen gestuften Ansatz mit NSAIDs Co-verschrieben mit einem Protonenpumpenhemmer, die kurzfristig [117]. Die NICE-Richtlinie legt nahe, Analgetika (zB Paracetamol, Codein oder Verbindung Analgetika [= Fixkombinationen]), um potenziell die Notwendigkeit einer langfristigen NSAR oder COX-2-Hemmer verringern [49].

PANEL ÜBERLEGUNGEN

Die Platte erreichte mehrere allgemeine und spezifische Rückschlüsse auf Schmerzbehandlung für Arthritis-Patienten. Während die Patientensicherheit im Vordergrund stehen muss, müssen Ärzte chronische Schmerzen im Zusammenhang mit OA und RA assoziiert adressieren. Nicht die Behandlung von Schmerzen ist keine Option. Schmerz Richtlinien müssen Kliniker bessere Empfehlungen bieten durch Berücksichtigung der Auswirkungen von Schmerz sowie die vielfältigen Mechanismen der RA und OA Schmerzen nehmen. Es ist besonders wichtig, dass Ärzte erkennen, dass Arthritis Schmerzen nicht zu Nozizeption beschränkt ist, sondern vielmehr, dass nicht-nozizeptive, neuropathische und zentrale Mechanismen sind ebenfalls wichtige Komponenten von OA und RA Schmerzen.

NSAIDs und Paracetamol werden häufig verwendet, oft empfohlen, und wirksame Mittel zur Behandlung von Schmerzen. Sie sind jedoch nicht ohne potenzielle Risiken, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren-, gastrointestinalen oder kardiovaskulären Erkrankungen. Hohe Dosen und Langzeit-Anwendung von NSAR mäßigen bis starken Schmerzen zu verwalten haben, als auch mit der Verträglichkeit Fragen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Verbindung gebracht worden. Ihre Rolle in der Behandlung von chronischen Schmerzen bei OA und RA ist daher begrenzt. Höhere Dosen von Paracetamol wurden mit Lebertoxizität assoziiert, und da Paracetamol a versteckt Bestandteil in vielen over-the-counter-Produkte und andere Kombinationsprodukte, ist die Leberschädigung von besonderer Bedeutung. Fixkombination Produkte Paracetamol einschließlich kann das Medikament anbieten und das kombinierte Mittel in relativ geringen Dosen. Trotz solcher niedrigerer Dosis Paracetamol Behandlung sollten die Patienten über die Gefahren von Paracetamol Toxizität und warnte über die Menge von Paracetamol enthalten in beliebigen Kombinationsprodukte im Allgemeinen gebildet werden, die sie verschrieben werden kann.

Festdosiskombinationen von Paracetamol bieten eine multimechanistic Analgetikum Ansatz, der geeignet sein kann, den Schmerz der OA und RA zu behandeln. Festdosis schwache Opioid / Paracetamol Kombination Produkte wurden bei der Verwaltung verschiedener Arten von mittelschwerer bis schwerer Schmerzen, einschließlich der Schmerz von OA und RA, bei guter Verträglichkeit als wirksam erwiesen. Tramadol, wegen seiner Opioid und Nicht-Opioid-Wirkungsmechanismen, wird zur Behandlung von OA und RA Schmerz ein vielversprechender Opioid Komponente in Kombinationen sein.

Arthritis-Schmerzen im Zusammenhang mit in der Regel durch Fackeln von Schmerz und Zeiten der Remission oder relativ verminderte Schmerzen charakterisiert. So verwalten Sie sollten langfristige Arthritis Schmerzen, eine niedrig dosierte Fixkombination Produkt als primäre Analgetikum in Betracht gezogen werden, sichere und akzeptable multimechanistic Schmerzlinderung. NSAIDs sollten nur verwendet werden, akute Flares mit Entzündungen einhergehen zu verwalten. Dies ist das Gegenteil von einem gemeinsamen Behandlungsregime, bei dem Patienten chronische NSAR-Therapie nehmen und verwenden Opioide Schmerzen von Fackeln zu verwalten. Potential Vorteile der Verwendung eines niedrig dosierten Opioid Kombinationsprodukt verwenden, umfassen ein breiteres Spektrum Analgetikum, komplementäre pharmakokinetische Profil, potentiell synergistischen analgetischen Vorteile und verbesserte Verhältnis von Wirksamkeit zu Nebenwirkungen.

SCHLUSSFOLGERUNG

Trotz der Fülle der analgetischen Optionen, ist Arthritis-Schmerzen im Zusammenhang mit der Behandlung immer noch eine Herausforderung für Kliniker Wirksamkeit mit Sicherheitsaspekten balanciert. Wachsende Verständnis der vielfältigen Mechanismen der Arthritis Schmerzen hat Kliniker größere Wertschätzung für einen multimechanistic Ansatz gegeben. Die Verwendung von Kombinationsprodukten, wie Tramadol und Paracetamol für die langfristige Schmerzmanagement, ist eine gute Wahl mit bewährten Beweise für die Linderung der Schmerzen. NSAIDs sind wirksame Schmerzmittel und nützlich als Add-on-Behandlung für den schmerzhaften Flares von Arthritis. Sie sind nicht sicher in hohen Dosen oder für eine langfristige Nutzung, vor allem in der gebrechliche und ältere Menschen. Überarbeitete Leitlinien sind erforderlich, Klinikern helfen, besser sichere, wirksame Behandlungsmöglichkeiten für Arthritis-Schmerzen im Zusammenhang zu verstehen.

ACKNOWLEDGEMENTS

Das Treffen wurde von Gr unterstützt nenthal GmbH, Aachen, Deutschland. Die Autoren wurden für ihre Teilnahme an der ursprünglichen Konsensuskonferenz kompensiert aber nicht honoriert für den schließlich vereinbarten Konsenserklärung und ihre Arbeit über das Manuskript erhalten. Die Autoren danken redaktionelle Unterstützung von Jo Ann LeQuang (Leq Medical, Texas, USA), Elke Grosselindemann (Brett Medical Writing, Bibra See, Australien) und Birgit Brett (Brett Medical Writing, Pulheim, Deutschland). Alle Kosten im Zusammenhang mit der Veröffentlichung des Manuskripts wurden im Zusammenhang mit Gr erfüllt nenthal GmbH, Aachen, Deutschland.

ANHANG

Festdosis-Kombinationstherapien für Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis Schmerzen. Nur Kombinationen von Paracetamol mit anderen Analgetika wurden eingeschlossen. Die Liste der Studien wurde erhalten durch PubMed Sucht und Referenzlisten von Schmerzübersichtsarbeiten

29 RA-Patienten mit chronischer mittelschwerer bis schwerer Schmerzen, nicht unter Biologika

Oxycodon / APAP begann um 5/325 mg und titriert bis zum Erreichen einer guten Schmerzlinderung

42% hatten eine gute klinische Reaktion (EULAR) und 50% zeigten 20% Verbesserung. Mittlere Tagesdosis am Ende der Studie betrug 13,8 ( 6,8) mg / 720,4 ( 291,0) mg

Leichte Übelkeit und Erbrechen bis mäßig; keine ernsthafte AEs. Die Patienten wurden Antiemetika erlaubt und Abführmittel nach Bedarf.

154 Frauen Heimbewohner mit mittelschwerer bis schwerer OA Schmerzen stillt

Oxycodon / APAP (durchschnittliche Dosis 16/900 mg) und Codein / APAP (durchschnittliche Dosis 115/1916 mg)

Die herkömmliche Therapie (NSAR, APAP, COX-2-Hemmer)

Oxycodon / APAP und Codein / APAP deutlich reduzierte mittlere Schmerzen nach sechs Wochen im Vergleich zu einer konventionellen Therapie (p 0,001 und p = 0,004, respectively)

AEs sich nicht signifikant zwischen den Gruppen unterscheiden. Die Patienten waren alle älteren Frauen.

Schwache Opioid / APAP Kombinationen

462 Patienten mit OA oder LBP

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) (durchschnittliche Dosis 131/1133 mg)

Codein / APAP (30/300 mg) (durchschnittliche Dosis 105/1054 mg)

Tramadol / APAP war genauso wirksam wie Codein / APAP und besser verträglich

Codeine Patienten hatten signifikant höhere Raten von Somnolenz und Verstopfung, während Tramadol Patienten höhere Rate von Kopfschmerzen (NS) hatte

469 Patienten mit chronischen Schmerzen (31% hatte Arthritis, n = 145)

1 Tablette von Hydrocodon / Ibuprofen 7,5 / 200 mg täglich (HALLO-1) oder 2 Tabletten gleichen (HALLO-2)

Codein / APAP 30/300 mg

HALLO-2 signifikant größere Schmerzlinderung als HALLO-1 oder Komparator angeboten; keine Wirksamkeit Unterschiede zwischen HALLO-1 und Komparator

Kein signifikanter Unterschied in AEs von Gruppe (83% HALLO-2, 80% HALLO-1 und 81% Vergleicher), aber deutlich mehr HALLO-2 Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu HALLO-1 eingestellt (26% vs 15%, p = 0,013)

220 Patienten mit Hüft- und / oder Knieschmerzen 60 Jahre alt

7-Tage-Buprenorphinpflaster (Bereich 5-25 g / h) + APAP 1000 mg qid

Codein / APAP Bereich von 16 mg / 1000 mg bis 60 mg / 1000 mg qid qid

Nicht-Unterlegenheit von Patch + APAP Codein / APAP-Kombination in Bezug auf analgetische Wirksamkeit vergleichbare Inzidenz von AEs

Hohe Ausspeicherraten in beiden Gruppen

306 OA Patienten, die einen COX-2-Hemmer

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) als Add-on (durchschnittliche Dosis 154/1332 mg)

Placebo als Add-on

Tramadol / APAP Patienten hatten signifikant bessere Ergebnisse auf VAS, Schmerzlinderung und Funktion; 13% von Tramadol und 4% der Placebo-Patienten wegen AEs eingestellt

97 Knie-OA-Patienten in Teilstudie (Teil der größeren Studie, n = 112)

Die mittlere Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) 3,23 Tabletten Dosis / Tag

Keine signifikanten Unterschiede in Analgesie oder AEs

403 Patienten mit Arthrose oder Schmerzen im unteren Rücken

Tramadol / APAP (37,5 mg / 325 mg) 1 bis 3 Tabletten pro Tag

4-Wochen-aktive Kontrolle, danach Open-Label (24 m)

Tramadol / APAP bewertet ausgezeichnet oder sehr gut von 39% der Patienten und 40% der Ermittler, durchschnittliche tägliche Dosis betrug 157 mg / 1363 mg.

24% der Patienten aufgrund von AEs eingestellt

Subset von 113 Patienten 65 Jahre mit schmerzhaften OA Flares (von größeren Studie von 308 Patienten) auf stabile NSAR oder COX-2-Hemmer-Therapie 3 Monate

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg), wie auf (tägliche mittlere Dosis 168 / 1,458 mg) hinzufügen

Steuerung fortgesetzt NSAR oder COX-2-Hemmer-Therapie

Tramadol / APAP Patienten hatten signifikant tägliche Schmerzintensität reduziert und deutlich höhere durchschnittliche tägliche Schmerzlinderung

23% von Tramadol / APAP und 9% der Kontrollpatienten behandlungsbedingte AEs. Tramadol / APAP vs Kontrollraten von Verstopfung und Somnolenz waren 4,3% vs 2,3% und 2,9% vs 2,3%, respectively.

308 OA-Patienten mit Fackel auf stabile NSAR oder COX-2-Hemmer-Therapie

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) als Add-on

Steuerung fortgesetzt NSAR oder COX-2-Hemmer-Therapie

Tramadol / APAP Patienten hatten signifikant tägliche Schmerzintensität reduziert und deutlich höhere durchschnittliche tägliche Schmerzlinderung

AEs trat bei 24% des Tramadol / APAP und 8% der Kontrollgruppe; 13% von Tramadol / APAP und 5% der Kontrollpatienten für AEs eingestellt

277 RA-Patienten auf stabile NSAR und / oder DMARD-Therapie für 1 Monat

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) als Add-on

Steuerung fortgesetzt NSAID und / oder DMARD-Therapie

Tramadol / APAP Patienten hatten signifikant höhere Schmerzlinderung und niedrigere tägliche Schmerzintensität

AEs waren 57,6% in Tramadol / APAP Gruppe vs 22,4% in der Kontrolle (p 0,001)

250 Patienten mit Schmerzen von Knie-OA auf stabile NSAR-Therapie

Tramadol / APAP (37,5 / 325 mg) Die mittlere Tagesdosis 112,5 / 1,975 mg

Die Patienten wurden nach Titration und nicht-Titration Gruppen randomisiert

Tramadol / APAP reduziert Schmerzen bei Titration und nontitration Gruppen

Dies war eine Sicherheitsstudie; Abbruchrate war signifikant niedriger in der Titration Gruppe mit Übelkeit, Erbrechen und Schwindel sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse (alle signifikant häufiger in der nontitration Gruppe).

892 Patienten mit chronischen Knieschmerzen (85% hatte OA)

Zwei aktive Arme: 1 Tablette oder 2 Tabletten täglich von Ibuprofen / APAP 200/500 mg

Zwei Vergleichs Arme: Ibuprofen 400 mg oder 1000 mg Paracetamol

Am Tag 10, 2 Kombinationstabletten waren deutlich besser als APAP-Monotherapie; 13 Wochen signifikant mehr Patienten eine Kombinationstherapie (1 oder 2 Tabletten) ausgezeichnet oder gut im Vergleich zu APAP-Monotherapie

Vermindert in Hämoglobin ( 1 g / dl) trat bei allen Gruppen war aber doppelt so häufig bei Patienten, die 2 Tabletten täglich Kombination im Vergleich zur Monotherapie

220 Patienten mit Knie-OA Flare

Etodolac 300 mg / APAP 500 mg BID

Etodolac 300 mg BID

Etodolac / APAP deutlich reduziert Schmerzintensität (p 0,001) und eine verbesserte Funktion

Ergebnisse bemerkbar innerhalb von 30 Minuten von der ersten Dosis; AEs in beiden Gruppen ähnlich

199 Patienten mit OA Flares

Aceclofenac 100 mg / APAP 500 mg BID

Aceclofenac 100 mg BID

Aceclofenac / APAP überlegen war der Schmerzintensität Unterschiede Monotherapie, die Summe der Unterschiede der Schmerzintensität und Patienten / Ermittler Beurteilungen

Kombination hatte schnelleres Einsetzen der Wirkung; AEs in beiden Gruppen ähnlich (etwa 10%)

AE = unerwünschtes Ereignis, = APAP Paracetamol, LBP = Rückenschmerzen, NS = nicht signifikant, OA = Arthrose, VAS = visuellen Analogskala (Schmerzmessung).

LISTE DER TEILNEHMER PANEL

Die Teilnehmer der Konferenz waren: Mart van de Laar * (Arthritis-Center Twente, Enschede, Niederlande); Joseph Pergolizzi * (Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA und der Verband der Patienten mit chronischen Schmerzen, Houston, Texas, USA); Richard Langford (Anästhetika Laboratory, St. Bartholomew s Hospital, London, Vereinigtes Königreich); Hans-Ulrich Mellinghoff * (Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Osteologie, Kantonsspital St. Gallen, Schweiz); Ignacio Mor n Merchante * (Centro de Salud Universitario Goya, Madrid, Spanien); Srinivas Nalamachu * (Kansas University Medical Center, Kansas City, Missouri und internationale Clinic Forschung, Leawood, Kansas, USA); Joanne O Brien * (Beaumont Hospital, Dublin, Irland); Serge Perrot * (Innere Medizin und Therapie-Abteilung, H Robert B. Raffa * (Department of Pharmaceutical Sciences, Temple University School of Pharmacy, Philadelphia, USA); Birgit Brett (Brett Medical Writing, Pulheim, Deutschland); Karla Schwenke (Medical Affairs, Gr nenthal GmbH, Aachen Deutschland); und Detlef von Zabern (Medical Affairs, Gr nenthal GmbH, Aachen, Deutschland). Die Autoren sind mit einem Sternchen gekennzeichnet.

INTERESSENKONFLIKT

ML erhielt Beratungshonorare von Merck den Niederlanden, Pfizer Europa und Gr nenthal GmbH und Sprecher Honorare von Pfizer Europa. JVP erhielt Beratungshonorare von Gr nenthal GmbH, Baxter, Endo Pharmaceuticals, und Hospira. HUM erhielt Beratungshonorare von Gr nenthal GmbH. IMM erhielt Beratungshonorare von Boehringer Ingelheim, Gr nenthal GmbH, Merck Sharp Dohme Corporation und Takeda Pharmaceuticals Europe und hat Vortragshonorare von Almirall, Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb erhielt, Esteve, Gr nenthal GmbH, Eli Lilly and Company, Merck Sharp Dohme Corporation Novartis und Sanofi-Avenits. SN hat Beratungshonorare oder Forschungszuschüsse aus den folgenden Unternehmen in den letzten fünf Jahren erhalten: Gr nenthal GmbH, Johnson und Johnson, Endo Pharmaceuticals, Cephalon, Alpha, King Pharmaceuticals, Allergan, ProStakan und Covidien. JOB erhielt Beratungshonorare von Gr nenthal GmbH. SP erhielt Beratungshonorare von Gr nenthal GmbH. RBR ist ein Lautsprecher, Berater und / oder der Grundlagenforschung Ermittler für mehrere Pharmaunternehmen in Analgetikum Forschung beteiligt, erhält aber keine Lizenzgebühren (in bar oder auf andere Weise) aus dem Verkauf von Produkten; er erhielt Beratungshonorare von Gr nenthal GmbH.

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Artikel von The Open Rheumatology Journal vorgesehen sind hier mit freundlicher Genehmigung von Bentham Science Publishers

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