Sauerstoff kann die Immuntherapie von Krebs beeinträchtigen …

Sauerstoff kann die Immuntherapie von Krebs beeinträchtigen …

Sauerstoff kann die Immuntherapie von Krebs beeinträchtigen ...

Dieses Panel zeigt, wie das PHD-Protein, als eine Kugel in den Bodenplatten drei dargestellt, Lunge Reaktion unterdrückt, Tumorwachstum und Tumorimmunität. NCI

Forscher haben einen Mechanismus in Mäusen durch die Anti-Krebs-Immunantwort in den Lungen, eine gemeinsame Seite von Metastasierung für viele Krebsarten inhibiert werden identifiziert. Dieser Mechanismus beinhaltet Sauerstoffinhibierung der Anti-Krebs-Aktivität von T-Zellen. die Sauerstoff-Erfassungsfähigkeit von Immunzellen inhibierende entweder genetisch oder pharmakologisch verhindert Lungenmetastasen. Diese Forschung wurde von Nicholas Restifo, M. D. Center for Cancer Research, National Cancer Institute (NCI) und andere an NCI sowie Kollegen vom Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten durchgeführt, beide Teile der National Institutes of Health. Die Ergebnisse erschienen 25. August 2016, in der Zeitschrift Cell.

Metastasierung ist die Ursache für die meisten Todesfälle durch Krebs. Es ist seit langem vermutet, dass der Prozess der Krebsmetastasierung Zusammenarbeit zwischen Ausbreitung von Krebszellen erfordert und der zellulären Umgebung, auf die sie verteilt. Ein wichtiger Bestandteil dieser Umgebung ist das lokale Immunsystem, die Krebszellen eindringen zu bekämpfen wirken kann.

Die Forscher fanden heraus, dass T-Zellen, eine Art von Immunzellen, eine Gruppe von Sauerstoff erfassende Proteine ​​enthalten, die eine Entzündung in der Lunge zu begrenzen handeln. Diese neue Forschung zeigt jedoch, dass Sauerstoff unterdrückt auch die Anti-Krebs-Aktivität von T-Zellen, wodurch die Krebszellen ermöglicht, die in die Lunge ausgebreitet haben Immunangriff zu entkommen und metastatischen Kolonien aufzubauen.

«Da die Lunge eines der am häufigsten Seiten ist, auf die Krebs ausgebreitet, die Hypothese aufgestellt, dass es vielleicht einzigartige immunologischer Prozesse sein, die Tumorzellen in ihrer Fähigkeit unterstützen, sich in der Lunge fest. Da Sauerstoff ein weit verbreitetes lokalen Umweltfaktor in der Lunge ist, wollten wir untersuchen, welche Rolle Sauerstoff bei der Regulierung der Immunität in der Lunge spielen könnte «, sagte David Clever, ein M. D. Ph.D. Kandidaten, der in Restifo Labor ausgebildet und hat sich nun an der Ohio State University College of Medicine zurückgegeben.

Das Forscherteam entdeckte, dass Sauerstoff-Sensing-Proteine, Prolylhydroxylasedomäne Domäne (PHD) Proteine ​​wirken in T-Zellen genannt zu starke Immunreaktionen auf harmlose Partikel zu verhindern, die häufig in die Lunge gelangen. Dieser Schutzmechanismus ermöglicht auch Krebszellen zirkuliert, einen Fuß in der Lunge zu bekommen. Insbesondere fanden die Forscher heraus, dass PHD Proteine ​​die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen, eine Art von T-Zellen zu fördern, die die Aktivität von anderen Teilen des Immunsystems unterdrückt. Sie fanden auch heraus, dass PHD Proteine, die die Entwicklung von entzündlichen T-Zellen begrenzen und hemmen ihre Fähigkeit, Moleküle in Krebs Tötung beteiligt zu erzeugen.

Um zu testen, ob PHD Proteine ​​fördern Tumorzellen in der Lunge zu wachsen, verwendeten die Forscher ein «Knock-out» Mäuse-Stamm, die PHD-Proteine ​​in ihrer T-Zellen fehlt. Diese PHD-Knock-out-Mäuse sowie unverändert normalen Mäusen wurden mit Melanomzellen injiziert. Es fällt auf, wohingegen normale Mäuse große Mengen an Krebsmelanomzellen in der Lunge zeigten die Mäuse, deren T-Zellen fehlte PHD Proteine ​​zeigten fast keine Anzeichen von Melanom in die Lunge.

Aufgrund ihrer Feststellung, dass PHD Proteine, die die entzündliche Immunreaktion in der Lunge unterdrücken, fragten sich die Forscher, ob sie die Hemmung könnte die Wirksamkeit von adoptiven Zelltransfer, eine Art der Immuntherapie verbessern, die die Fähigkeit von patienteneigenen T-Zellen Geschirre zu erkennen und angreifen Krebs. In adoptiven Zelltransfer werden T-Zellen aus einem Patienten Tumorgewebe, erweitert, um große Zahlen im Labor extrahiert und dann zusammen mit einem T-Zell-Wachstumsfaktor intravenös in den Patienten verabreicht wird, mit der Hoffnung, dass diese Zellen zu den Orten der Krebs zurückkehren und beseitigen.

Für diese Experimente erweitert das Forschungsteam die Anti-Tumor-T-Zellen in Gegenwart eines Arzneimittels namens dimethyloxaloylglycine (DMOG), die blockiert die Aktivität von PHD-Proteinen. Im Labor verbessert die medikamentöse Behandlung der krebszerstörenden Eigenschaften der T-Zellen und, wenn sie mit etablierten metastasierendem Krebs Mäusen verabreicht, die mit Medikamenten behandelten T-Zellen waren viel besser an Krebs als die unbehandelten T-Zellen eliminiert werden. DMOG Behandlung hat auch die krebszerstörenden Eigenschaften von menschlichen T-Zellen zu verbessern, die in anderen Studien gefunden. Die Anwendung dieser Erkenntnisse auf die menschliche adoptiven Zelltransfer Immuntherapie klinischen Studien wird von Restifo Gruppe untersucht.

«Adoptive Zelltransfer Immuntherapie eine einzigartige Möglichkeit zur Manipulation von patienteneigenen T-Zellen aus dem Körper liefert», sagte Restifo. «Obwohl unsere Feststellung in Mäusen ist, sind wir bestrebt, zu testen, ob Störung des Sauerstofferfassungs Maschinen in T-Zellen — mit Medikamenten, Genetik oder Regulierung der Umgebungssauerstoff — die Wirksamkeit der T-Zell-vermittelten Immun Therapien für Krebs beim Menschen verbessern wird . «

Diese Forschung wurde von den Intramural Forschungsprogramme des NCI und NIAID unterstützt.

Das National Cancer Institute führt das Nationale Krebsprogramm und die Anstrengungen der NIH zu dramatisch die Prävalenz von Krebs verringern und das Leben von Krebspatienten und ihre Familien, durch die Erforschung von Prävention und Krebsbiologie, die Entwicklung neuer Interventionen verbessern und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Für weitere Informationen über Krebs, besuchen Sie bitte die NCI-Website unter http://www.cancer.gov oder rufen Krebsinformationsdienst des NCI bei 1-800-4-CANCER.

Über den National Institutes of Health (NIH): NIH, die medizinische Forschung Agentur der Nation, umfasst 27 Institute und Zentren und ist ein Bestandteil des US-Department of Health and Human Services. NIH ist die primäre Bundesbehörde die Durchführung und grundlegende, klinische Unterstützung und translationale der medizinischen Forschung, und untersucht die Ursachen, Behandlungen und Kuren für beide gemeinsame und seltene Krankheiten. Für weitere Informationen über die NIH und deren Programmen, besuchen www.nih.gov.

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Referenz

Clever D … Restifo N. Sauerstoff-Sensing von T-Zellen stellt eine immunologisch tolerant metastatischen Nische. Zelle. August 25, 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.032.

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