Patienten mit rheumatoider Arthritis …

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Einführung

Das Ziel dieser Studie war es zu identifizieren und subklinische Synovitis bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in klinischer Remission mit Power-Doppler-Ultraschall (PDUS) und Serumspiegel von Biomarkern für Entzündung und / oder Angiogenese zu charakterisieren.

Methoden

Wir ausgewählten Patienten mit RA in klinischen Remission, definiert als ein Disease Activity Score von 28 Gelenken (DAS28) -erythrocyte Senkungsgeschwindigkeit (BSG) lt; 2,6 für mehr als sechs Monate von zwei unabhängigen Rheumatologen getestet. Klinische, epidemiologische, demographischen und serologischen Daten wurden analysiert. PDUS von Knie und Hände wurde von einem Untersucher durchgeführt. Synoviale Hypertrophie (SH) und PDUS Signal wurden erzielt (Klasse 0 bis 3). SH ≥2 und ein PDUS Signal wurde als aktive Synovitis eingestuft. Die Serumspiegel von Biomarkern für Entzündung / Angiogenese wurden von Quantibody ® Personal Array bestimmt.

Ergebnisse

Diese Studie umfasste 55 Patienten, von denen 25 (45,4%) erfüllten die Kriterien für die Ultraschall-definierte aktive Synovitis. Patienten mit aktiver synovitis hatten höhere DAS28-C-reaktives Protein (P = 0,023), DAS28-ESR (P = 0,06), vereinfachte Krankheitsaktivität, SDAI (P = 0,064), und nur 12% waren der Einnahme von oralen Glukokortikoiden (≤5 mg / Tag) im Vergleich zu 40% der Patienten ohne aktive Synovitis (P = 0,044). Patienten mit Synovitis hatten auch signifikant höhere Serumspiegel der angiogenen Biomarkern Angiopoietin-2 (P = 0,038), vascular endothelial growth factor-D (P = 0,018), Faktor Plazentawachstum (P = 0,043), Stroma-Zellen abgeleiteten Faktor-1 (P = 0,035), matrix Metallopeptidase-2 (P = 0.027) und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) (P = 0,007), aber nicht von pro-inflammatorischen Zytokinen.

In der multivariaten Modell der logistischen Regression zu erforschen prognostische Biomarker für aktive Synovitis, Serumspiegel von bFGF, DAS28-ESR und nicht empfangen Glucocorticoide verwendet wurden, waren die besten Prädiktoren der aktiven Synovitis. Die prädiktive Indizes durch das Modell zur Verfügung gestellt wurden Spezifität 73,3%, Sensitivität 72%, und die Fläche unter der Kurve in Empfängercharakteristik 81,5% Betrieb (95% CI: 70,1% auf 92,8%).

Schlussfolgerungen

Fast die Hälfte der Patienten mit RA in klinischen Remission hatte Ultraschall-definierte aktive Synovitis, höhere Krankheitsaktivität und weniger häufige orale Glucocorticoid-Verbrauch als Patienten ohne aktive Synovitis. Diese klinische Situation wurde mit einem spezifischen biologischen Profil verbunden durch einen Überschuss an angiogenen Mediatoren gekennzeichnet anstatt persistent proinflammatorische Zytokin-Antworten.

Einführung

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch polyartikulärer Synovitis gekennzeichnet, die Gelenkzerstörung mit einer Beeinträchtigung der Funktion und der Lebensqualität führen kann. Aktuelle biologische Therapien und die Umsetzung von treat-Ziel-Strategien machen Vergebung eine erschwingliche Ziel. In der Tat können Remissionsraten von RA von rund 50% erreicht werden, wenn eine intensive Behandlung in den frühen Stadien der Erkrankung begonnen [1]. Allerdings gibt es Bedenken, ob aktuelle Kriterien wahre Vergebung reflektieren durch die Aufhebung der Synovitis gekennzeichnet und damit ein Mangel an röntgenologische Progression [2].

In den letzten Jahren, Ultraschall und Magnetresonanz-Bildgebungsverfahren haben ergeben, dass ein erheblicher Prozentsatz der Patienten eingestuft als in der klinischen Remission sind verschiedene Sorten von Synovitis aufweisen, und eine Untergruppe dieser Patienten leiden Flares und / oder Gelenkschäden während des Follow-up [3 — 6].

Eines der auffallendsten Anzeichen von Synovitis ist die Zunahme der Vaskularisierung synovial aufgrund Angiogenese, die für die synoviale Wachstum und Invasivität von entscheidender Bedeutung ist [7]. Trotz einer klinischen Verbesserung, die Persistenz der Synovia Vaskularisierung, ausgewertet durch Power-Doppler-Ultraschall (PDUS), wurde mit einem höheren Risiko von Fackeln und Gelenkschäden [8 9] verbunden.

Obwohl Studien mit dem Ziel haben PDUS Aktivität in RA mit Zytokinen beteiligt bei der Angiogenese, insbesondere vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), gibt es keine Studien über die Assoziation zwischen aktiven Synovitis wie definiert durch PDUS und angiogenen Mediatoren bei Patienten mit RA in klinischen Remission korrelieren [ 10. 11].

Das Ziel dieser Studie war, zu identifizieren und subklinische Synovitis bei Patienten mit RA in klinischer Remission unter Verwendung PDUS charakterisieren und das biologische Profil dieser Gruppe von Patienten durch die Bestimmung inflammatorischen und angiogenen Biomarker zu charakterisieren.

Patienten und Methoden

Die Patienten

Methoden

Alle sonographische Bewertungen wurden hochempfindliche Ultraschallgeräte (Acuson Antares ®, Siemens AG, Erlangen, Deutschland) durchgeführt werden. Sonographische Beurteilungen wurden mit einem Frequenzbereich von 8 bis 12 MHz durchgeführt wird.

Gemeinsame Ultraschallbefunde wurden definiert nach den veröffentlichten OMERACT Definitionen [12]. Die Frequenz wurde an jedem Gelenk beurteilt angepasst. Eine Hochfrequenz (12 MHz) wurde in den Knien in oberflächlichen Gelenke wie metacarpophalangeal (MCP) oder dem proximalen Interphalangealgelenk, und einer niedrigeren Frequenz (8 bis 10 MHz) wurde verwendet.

Ein erfahrener Untersucher, die beide Knie und 11 Gelenke jeder Hand (einschließlich der Fingermittelgelenke, die MCP-Gelenke und die Handgelenke) für beide synoviale Hypertrophie (SH) und intraartikuläre PDUS Signale ausgewertet keine Kenntnis von den Ergebnissen der klinischen gemeinsamen Prüfung war gemäß EULAR-Richtlinien [13]. Alle Verbindungen wurden ausgewertet für SH und PDUS auf der dorsalen Seite gescannt (außer für das Knie, wo die suprapatellaren und lateralen und medialen parapatellaren Vertiefungen wurden in der anterioren Seite mit dem Knie in Extension ausgewertet) -Ebenen Längsmittellinie und transversal verwenden. Die Handgelenke wurden zusätzlich untersucht unter Verwendung von Längs dorso-radiale und dorso-Ulna-Scans.

Synoviale PDUS wurde durch die Auswahl einer Region von Interesse zu beurteilen, die die Knochenränder, Gelenkraum und eine variable Blick auf das umgebende Gewebe enthalten. PDUS Kalibrierungen wurden auf dem niedrigsten zulässigen Pulswiederholfrequenz eingestellt Empfindlichkeit zu maximieren (500 bis 800 Hz). Die Dopplerfrequenz höher eingestellt wurde für die Untersuchung von kleinen Gelenken und oberflächliche Gewebe und niedriger für tiefe Strukturen wie die Knie. Farbverstärkung wurde knapp unter dem Niveau festgelegt, die das Auftreten von Rauschartefakte verursacht. Die Sonographeur durfte die Maschineneinstellung zu ändern (zum Beispiel Verstärkung, Pulsfolgefrequenz), um die beste Qualität der Bilder zu erzeugen, wobei jedes Bild so dass in geeigneter Weise erzielt werden.

SH und PDUS wurden unter Verwendung eines semi-quantitativen Scoring-System mit vier Grad von 0 bis 3 bewertet (Note 0 = nein, 1 = mild, 2 = mäßig und 3 = schwer) nach der Methode von Szkudlarek entwickelt und Kollegen [14]. Die höchste SH und PDUS Grad während der Scans entdeckt wurde als repräsentativ für jedes Gelenk angenommen sind. Diese Methode wurde auf die Knie Ultraschallbewertung angepasst (SH: Note 0 = keine 1 = mild, flach verdickte Synovia, 2 = mittel, verdickte Synovia mit wenigen Zotten artigen Vorsprüngen; 3 = schwere, starke Verdickung mit mehreren Zotten artigen Vorsprüngen und PDUS: 0 Grad = kein Fluss in das Synovium, 1 = einzigen Gefäß Signale, 2 = konfluente Schiff Signale in weniger als die Hälfte der Fläche des Synovium, 3 = Schiff Signale in mehr als die Hälfte der Fläche des Synovia).

Um eine strenge Definition von Synovitis durch Ultraschall zu gewährleisten, nur Patienten mit SH Grad ≥2 und PDUS Signal wurden als aktive Synovitis eingestuft. Wenn eine Beurteilung Joint diese Kriterien erfüllt, wurde der Patient als mit aktiven Synovitis eingestuft. Beispiele für Verbindungen diese Kriterien erfüllen, sind in Abbildung 1 dargestellt.

Repräsentative Bilder von Ultraschall definierten synovitis in beurteilt Gelenke. (EIN) Radiokarpalgelenks, Längsansicht: Synovia Hypertrophie (SH) Klasse 2 und Power-Doppler-Ultraschall (PDUS) Signal vom Grad 3. (B) Mittelgelenk, Längsansicht: SH-Klasse 2 und PDUS Signal Grad 2. (C) Kniegelenk: parapatellar Aussparung, Queransicht: SH-Klasse 2 und PDUS Signal Grad 2. (D) Metakarpophalangealgelenk, Längsansicht: SH-Klasse 2 und PDUS Signal Grad 3.

Intra-Rater Vereinbarung betrug 0,81 für SH und 0,92 für PDUS. Wir haben eine doppelte Ultraschall Beurteilung in den ersten 10 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die beiden Auswertungen wurden von zwischen 24 und 72 Stunden getrennt. Das gleiche Sonographeur machte beide Ultraschall Erkundungen und stellte fest, die Ergebnisse. Dieser Index wurde als Prozentsatz der Übereinstimmung zwischen diesen Noten zu zwei Zeitpunkten berechnet. Die folgenden Cutoff-Werte, die analog zu Kappa-Koeffizienten wurden für die Intra-Reliabilität definiert: lt; 0,0 = keine, 0-0,20 = schlecht, 0,21-0,40 = bescheiden, 0,41-0,60 = fair, 0,61-0,80 = gut und 0,81-1,00 = sehr gut.

Die Quantifizierung von Biomarkern für Entzündung / Angiogenese

Cytokine und angiogene Mediatoren wurden mit Quantibody ® Personal Individuelle Array analysiert (RayBiotech, Norcross, GA, USA), die beinhaltet: Activin A, Angiopoietin (ANG), ANG-1, ANG-2, Angiostatin, Angiopoietin ähnliches Protein-4 ( ANGPTL4), basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), transformierender Wachstumsfaktor-beta-1, Plazentawachstumsfaktor (PlGF), VEGF, VEGF-D, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) -1, VEGFR-2, Tyrosinkinase mit Immunoglobulin -ähnliche und endothelialer Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen-1 (Tie-1), Tyrosin-Kinase mit Immunglobulin-ähnlichen und EGF-ähnlichen Domänen-2 (Tie-2), von Epithelzellen abgeleitete neutrophile aktivierendes Peptid-78 (ENA- 78), Wachstum Related Oncogene (GRO), Stroma-Zellen-derived factor-1 (SDF-1), CC-Chemokin-Ligand (CXCL) -16, Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF), Interleukin (IL) -6, IL- 8, IL-17A, IL-17 F, IL-18, IL-20, IL-23, IL-33, Matrix-Metalloproteinase (MMP) -2 und MMP-9, gemäß den Angaben des Herstellers. Jede Probe wurde verdünnt zweifach und in vierfacher Ausfertigung hergestellt. Ein Axon Scanner 4000B mit GenePix Software (Molecular Devices, Sunnyvalley, Kalifornien, USA) wurde verwendet, Fluoreszenzintensitäten zu sammeln. Die Nachweisgrenzen für Cytokine sind auf der Website des Herstellers angezeigt [15]. Nach Probenverdünnung wurde die Wirkung von HF auf die endgültigen Ergebnisse geschätzt etwa 1% zu sein [16].

statistische Analyse

Klinische Variablen, Biomarker und Raten von therapeutischen Arzneimitteln wurden zwischen Patienten im Vergleich mit und ohne Synovitis. Die Analyse wurde ausgeführt, um den Mann-Whitney-Test und 95% des mittleren Konfidenzintervall von (CI; Hodges-Lehmann) oder das Chi-Quadrat-Test, Fisher-Test und die relative Risikoabschätzung mit 95% CIs. Assoziationen zwischen Biomarker-Konzentrationen und anderen klinischen Variablen wurden Spearman nichtparametrischer Korrelation und der Mann-Whitney-Test studierten mit.

Die prognostische Faktoren für Synovitis wurden in einem multivariaten logistischen Regressionsmodells analysiert. Biomarkers wurden unter Verwendung des binären Logarithmus umgewandelt. Variablen, die mit P ≤0.2 in der univariaten Analyse (Spearman-Korrelation) wurden in der multivariaten Analyse einbezogen. Das beste war Vorhersagemodell unter Verwendung von R-Bibliothek ‘glmulti’ ausgewählt [17]. Das endgültige Modell ausgewählt hatten die niedrigsten Informationskriterien Akaike. Die Odds Ratios und 95% CIs, P Werte für ausgewählte prognostische Faktoren, Modell P Werte, MC Fadden R 2. Spezifität, Sensibilität, prädiktive Werte und die Fläche unter der Empfängerbetriebskurve aus dem endgültigen Modell berechnet.

Für alle Tests, P ≤0.05 wurde als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit der R statistischen Programm, Version 3.0 [17] gemacht.

Ergebnisse

Klinische, demographischen und serologischen Eigenschaften

Fünfundfünfzig Patienten mit RA in Remission (76% weiblich) im Alter (Median) 52 Jahre enthalten waren; Krankheitsdauer bei Aufnahme war 90 Monate und Remissionsdauer betrug 37 Monate, 71% waren RF-positive und 86% waren ACPA-positiven; C-reaktives Protein (CRP) betrug 0,10 mg / dl, ESR betrug 9, DAS28-ESR war 2,03, DAS28-CRP betrug 1,42, vereinfachtes Disease Activity Index betrug 4,5 und modifizierte Punktzahl Health Assessment Questionnaire betrug 0,1 (siehe Tabelle 1).

Klinische, demographischen und serologischen Daten von 55 Patienten mit und ohne Synovitis

Daten ausgedrückt als Median (Interquartilbereich) oder als Zahl (in Prozent). ACPA, anti-zyklische citrullinierte Peptid / Protein-Antikörper; CRP, C-reaktives Protein; DAS28, 28-Joint Disease Activity Score; DMARD, Krankheit Antirheumatika; ESR, Blutsenkungsgeschwindigkeit; mHAQ. Health Assessment Questionnaire Modified; PDUS, Power-Doppler-Ultraschall; SDAI, vereinfachtes Disease Activity Index; SH, Gelenk Hypertrophie; VAS, visuellen Analogskala. ein Mann-Whitney-Test.

Fünfzehn (27%) der Patienten niedrig dosierte orale Prednison (Dosis ≤5 mg / Tag) einnahmen, 45 (82%) der Patienten Krankheit Antirheumatika (95% Methotrexat) und 23 (42%) Patienten biologische Therapien (Tabelle 1).

Power-Doppler-Ultraschall-Befunde

Achtzig-neun Prozent der Patienten hatten SH (Klasse 1 enthalten) zumindest an einem Gelenk, und 64% hatten einen PDUS Signal, vor allem im Handgelenk (34,4% rechts; 32,7% links), zweite MCP (8,6% recht; 6.8 links) und Knie (5,1% recht; 8,6% links).

Höhere Krankheitsaktivität und keine niedrig dosierte orale Prednison-Behandlung bei Patienten mit Ultraschall definierten aktiven Synovitis

Fünfundzwanzig (45,4%) Patienten erfüllten die Kriterien für die Ultraschall-definierte aktive Synovitis. Diese Patienten hatten höhere DAS28-CRP (P = 0,023), DAS28-ESR (P = 0,06) und vereinfachtes Disease Activity Index (P = 0,064) erzielt ein Tor. Eine deutlich geringeren Prozentsatz an Patienten mit aktiver synovitis waren in der Behandlung mit oralen Steroiden (≤5 mg / Tag) im Vergleich zu Patienten ohne aktive Synovitis (P = 0,044). Keine Unterschiede in der Remissionsdauer oder in anderen klinischen, biologischen, serologische oder Behandlung Unterschiede wurden zwischen den Gruppen (Tabelle 1).

Ultraschall-definierte aktive Synovitis mit höheren Serumspiegel von angiogenen Biomarkern assoziiert

Patienten mit aktiver Synovialitis hatten signifikant höhere Serumspiegel von angiogenen Biomarkern gedacht, um zu RA Pathogenese relevant sein, einschließlich VEGF-D (P = 0,018), ANG-2 (P = 0,038), PlGF (P = 0,043), SDF-1 (P = 0,035), MMP-2 (P = 0.027) und bFGF (P = 0,007) (Tabelle 2 und Abbildung 2). Es wurden jedoch keine Assoziation oder Korrelationen zwischen aktiven Synovitis und proinflammatorischen Zytokinen (TNFa, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-17 F, IL-18, IL-20, IL-23 und IL-33 gefunden ) (Tabelle 3).

Biomarkers in Patienten mit und ohne Ultraschall definierten Synovitis

Daten ausgedrückt als Median (Quartilsabstand). ANG, Angiopoietin; ANGPTL4, Angiopoietin-like protein-4; bFGF, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor; CXCL, CC-Chemokin-Ligand ist; ENA-78, epithelial cell-derived neutrophil aktivierendes Peptid-78; GRO, wachstumsbedingte Onkogen; IL, Interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; PlGF, Plazenta-Wachstumsfaktor; SDF-1, Stroma-Zellen-derived factor-1; TGF-β1, transformierender Wachstumsfaktor-beta-1; Tie, Tyrosin-Kinase mit Immunglobulin-ähnlichen und endothelialer Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen; TNFa, Tumor-Nekrose-Faktor alpha; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor. ein Mann-Whitney-Test.

Serum Biomarker differentiell bei Patienten ausgedrückt mit und ohne Ultraschall definierten Synovitis. ANG, Angiopoietin; bFGF, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor; MMP, matrix metalloproteinase; PlGF, Plazenta-Wachstumsfaktor; SDF-1, Stroma-Zellen-derived factor-1; VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor. CI, Konfidenzintervall; IQB, Quartilsabstand.

Die Korrelation zwischen klinischen, biologischen und Ultraschalldaten und Serum-Biomarker

nichtparametrischer Korrelation des Spearman. b P lt; 0,01 für multiples Testen angepasst (Bonferroni). ACPA, anti-zyklische citrullinierte Peptid / Protein-Antikörper; ANG, Angiopoietin; ANGPTL4, Angiopoietin-like protein-4; bFGF, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor; CXCL, CC-Chemokin-Ligand ist; CRP, C-reaktives Protein; DAS28, 28-Joint Disease Activity Score; ENA-78, epithelial cell-derived neutrophil aktivierendes Peptid-78; ESR, Blutsenkungsgeschwindigkeit; GRO, wachstumsbedingte Onkogen; IL, Interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; PDUS, Power-Doppler-Ultraschall; PlGF, Plazenta-Wachstumsfaktor; RF, Rheumafaktor; SDF-1, Stroma-Zellen-derived factor-1; SH, Gelenk Hypertrophie; TGF-β1, transformierender Wachstumsfaktor-beta-1; Tie, Tyrosin-Kinase mit Immunglobulin-ähnlichen und endothelialer Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen; TNFa, Tumor-Nekrose-Faktor alpha; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.

Die Korrelationen zwischen Biomarker für Entzündungen / Angiogenese und andere klinische und sonografische Variablen

Ultraschall-Variablen

SH Grad ≥2 korrelierte mit MMP-2 und den transformierenden Wachstumsfaktor beta-1 und zeigte eine starke Tendenz zur Korrelation mit bFGF Ebenen (Tabelle 3). Interessanterweise alle diese Mediatoren können durch synoviale Stromazellen und infiltrierende Leukozyten produziert werden, wohingegen ein Signal nur PDUS korreliert, und negativ, mit einem Gehalt an Angiostatin, ein Inhibitor der Angiogenese. Darüber hinaus wurde eine starke Tendenz zur Korrelation zwischen dem Signal und PDUS bFGF gefunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass bFGF ist der einzige angiogenen Vermittler sowohl differentiell in relevanten Synovia Hypertrophie Grad ausgedrückt gt; 2 und in Synovia mit positiven PDUS (Tabelle 3).

Entzündung und Krankheitsaktivität

CRP-Spiegel stark mit ANGPTL4 korreliert, Chemokinen (CXCL16) und mehrere proinflammatorische Zytokine (IL-17-F und IL-33), während der Krankheitsaktivität korreliert mit epithelial cell-derived neutrophil aktivierendes Peptid-78, und ANG VEGFR-1. Weltweit diese Ergebnisse spiegeln die erwartete Korrelation zwischen systemischen Entzündungsmarker und proinflammatorischen Zytokinen Ebenen (Tabelle 3).

Autoantikörper

ACPA und RF-Titer stark mit Serumspiegel von mehreren Biomarker (Tabelle 3) korreliert. Wenn nur RF-negativen Patienten wurden analysiert (n = 16), die Korrelationen zwischen ACPA-Titer (n = 11) und Serumspiegel von angiogenen Faktoren wurden beibehalten. Außerdem RF-negativen Patienten mit Ultraschall definierten aktiven Synovitis mehrerer angiogenen Faktoren als Patienten ohne aktive Synovitis signifikant höhere Serumspiegel hatten (Daten nicht gezeigt).

Basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor, keine niedrig dosierte orale Prednison und DAS28-ESR als Prädiktoren für Ultraschall-definierte aktive Synovitis bei RA-Patienten in klinischer Remission

Die multivariate logistische Regressionsmodell prognostischer Biomarker für die aktive Synovitis zu erforschen entworfen enthalten Variablen mit P ≤0.2 in der univariaten Analyse. Aufgrund der starken Korrelation zwischen RF und mehreren Serum Biomarkern gefunden, RF-Titer wurden ebenfalls in das Modell aufgenommen. Nach dem Ausschluss jeglicher signifikante Wirkung von RF, höhere Serum bFGF, höhere DAS28-ESR-Scores und keine Low-Dosis waren oral Prednison die besten Prädiktoren der aktiven Synovitis. Log2 bFGF, DAS28-ESR und keine niedrig dosierte orale Prednison adjustierte Odds Ratio um 3,6 (95% CI: 1,5 bis 12.1), 5,4 (95% CI: 1,3-31,3) und 5.1 (95% CI: 1,0 bis 35.1) bzw. . Die prädiktive Indizes durch das Modell zur Verfügung gestellt wurden: Spezifität 73,3%, Sensitivität 72%, positiver prädiktiver Wert 69,2%, negativer prädiktiver Wert 75,9% und die Fläche unter der Empfängerbetriebskurve 81,5% (95% CI: 70,1-92,8%) (Abbildung 3 ).

Empfangen von Betriebskurve aus dem Modell (basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor + Disease Activity Score + in 28 Gelenken keine mündliche Prednison-Behandlung). AIC, Akaike Informationskriterien; AUC, die Fläche unter der Empfängerbetriebskurve; CI, Konfidenzintervall; DAS28, 28-Joint Disease Activity Score; ESR, Blutsenkungsgeschwindigkeit; FGF, Fibroblastenwachstumsfaktor.

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass fast die Hälfte der Patienten mit RA in klinischen Remission, wie durch strenge klinische Kriterien definiert, Anzeichen einer aktiven Synovitis hatte (SH Grad ≥ 2 plus PDUS Signal). Klinisch hatten diese Patienten signifikant höhere Aktivität Krankheit und weniger wurden Einnahme von oralen Glukokortikoiden im Vergleich zu Patienten ohne Kriterien der aktiven Synovitis. Zwar gibt es keine Unterschiede in der akuten Phase Reaktanden zwischen den Gruppen waren, Patienten mit aktiver synovitis hatten signifikant höhere Serumspiegel von mehreren angiogenen Faktoren gedacht, um zu RA Pathogenese von Bedeutung sein. Ein Vorhersageindex wurde für die Serumspiegel von log entwickelt2 bFGF, keine niedrig dosierte orale Prednison-Behandlung und DAS28-ESR mit einer Fläche unter der Empfängerbetriebskurve von 0.815.

Studien zeigen, dass in der klinischen Remission zeigen eine erhöhte PDUS Signal, mehr als 40% der RA-Patienten gezeigt, die erklären könnte, warum ein Teil dieser Patienten röntgenologische Progression während des Follow-up zu entwickeln [3, 5]. PDUS wurde wahr RA Remission gezeigt, erhöhen den Wert der klinischen Prüfung sowohl die frühe Diagnose von RA zu verbessern und zu etablieren. erzielte SH durch Ultraschall Grau scheint weniger spezifisch, mit der Note 1 ein häufiger Befund bei gesunden Kontrollen [18] zu sein. Zwar gibt es derzeit keine klare Definition der aktiven Synovitis im Ultraschall ist, empfehlen einschließlich Experten SH Plus PDUS Signal in seiner Definition [19]. Wir haben daher aktiv Synovitis als SH Grad ≥2 mit PDUS Signal definiert, die ausreichend spezifisch sein können nur Patienten mit klinisch relevanten Synovitis zu erfassen. Derzeit gibt es keine allgemein anerkannte Kombination von Verbindungen, die in der Ultraschallbewertung von RA-Patienten in Remission [20] und somit folgten wir den Empfehlungen der Filer und Kollegen [21], die von der zumindest das Handgelenk und MCP Gelenke vorschlagen enthalten sein sollten dominanten Hand sollte beurteilt werden. Um die Empfindlichkeit zu erhöhen, hat man beide Hände (einschließlich des Handgelenks, MCP und Fingermittelgelenke) und Knie.

Deutlich weniger Patienten mit Ultraschall definierten nahmen aktiv synovitis niedrig dosierte orale Prednison als Patienten ohne aktive Synovitis, die Ergebnisse anderer Studien bestätigt, die niedrig dosierte orale Steroide führen zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine klinische Remission und PDUS Negativität auf 1 Jahr gefunden Follow-up in eine Behandlung zu Ziel-Protokoll in early-onset RA-Patienten [22]. Die Frage stellt sich daher, ob niedrig dosierte orale Prednison sollte bei Patienten in klinischer Remission mit Ultraschall-definierte aktive Synovitis [23] hinzugefügt werden.

Unseres Wissens keine Studien haben Unterschiede im Serum Biomarker für Entzündungen und Krankheitsaktivität bei Patienten mit RA in klinischen Remission bewertet mit und ohne Ultraschall-definierte aktive Synovitis. Mit strengen sonographische Kriterien identifizierten wir eine signifikante Untergruppe von Patienten mit subklinischer Aktivität. Diese Patienten wurden durch höhere DAS28 und erhöhte Serumspiegel an mehrere angiogene Faktoren (ANG-2, VEGF-D, PlGF, SDF-1, bFGF und MMP-2) charakterisiert, aber es gab keine Unterschiede in proinflammatorischen Zytokinen (TNF, IL-6 , IL-8, IL-17A, IL-17 F, IL-18, IL-20, IL-23, IL-33). Ein Modell, einschließlich der Serumspiegel von bFGF, keine niedrig dosierte orale Prednison-Behandlung und DAS28-ESR eine gute Leistung aktive sonographische synovitis bei der Vorhersage, mit der prädiktive Wert unabhängig von RF zu sein. Diese Daten deuten darauf hin, dass verschiedene Mechanismen beteiligt sind, in der klinischen und subklinischen Synovitis. Eine verbesserte angiogene Reaktion statt proinflammatorischen Zytokinen oder systemische Entzündung Biomarker (CRP, ESR) könnte subklinische synovitis zugrunde liegen.

Andere Korrelationen zwischen Biomarker für Entzündungen / Angiogenese und SH, PDUS Signal, ACPA oder RF-Titer, DAS28 und CRP wurden, insbesondere eine starke positive Korrelation zwischen RF und ACPA-Titer und die Serumspiegel von mehreren Biomarkern gefunden. Jedoch zeigte die multivariate logistische Regressionsmodell, dass die Assoziation zwischen angiogenen Biomarkern und aktive Synovitis nicht von RF beeinflusst wurde. Ebenso fanden wir keine signifikanten Unterschiede zwischen der Häufigkeit oder Titer von RF und ACPA bei Patienten mit oder ohne aktive Synovitis, und ein höheres Niveau von angiogenen Biomarkern bei seronegativen Patienten mit aktiver Synovitis. Es gab auch eine signifikante Korrelation zwischen ACPA-Titer und angiogene Biomarkern in seronegativen Patienten.

Die starke Korrelation zwischen einigen proinflammatorischer Zytokine (IL-17 F und IL-33) und CRP-Werte gibt biologische Konsistenz unseren Ergebnissen. Interessanterweise alle Mediatoren, die signifikant mit Ultraschall definierten aktiven Synovitis bei Patienten erhöht waren wurden zuvor in der Pathogenese von Arthritis, vor allem in der Angiogenese und Entzündung, beteiligt, die auch pathophysiologische Relevanz für diesen Erkenntnissen gibt. ANG-2 ist in chronischen Synovitis ausgedrückt und ist mit einer erhöhten Proliferation von synovialen Gefäßen verbunden, die durch Anti-TNF-Therapie umgekehrt wird [24]. PlGF ist ein spezifischer Ligand für VEGFR-1 und induziert das Wachstum und die Migration von Endothelzellen. PlGF in dem Synovialgewebe und Fluid von RA-Patienten und seine primäre Quelle stark exprimiert ist fibroblastenartige Synoviozyten [25]. SDF-1 (CXCL12) ist ein Chemokin umfassend von Stromazellen in der Synovialmembran in RA und spielt eine Rolle bei der Angiogenese exprimiert [26]. Schließlich ist bFGF Mitogen für Endothelzellen und ihre Überexpression verschlechtert Entzündung und Gelenkschäden in Antigen-induzierter Arthritis Modelle bei Ratten. Jedoch schlägt experimentelle Arbeit, dass bFGF an Arthritis durch Erhöhung synovial Angiogenese beiträgt, anstatt durch direkte Wirkung auf die Entzündung [27].

bFGF war die Biomarker, die am besten identifiziert US-definierte aktive Synovitis, wie es war auch der einzige Biomarker mit höheren, fast signifikanten Unterschiede in der aktiven Synovitis sowohl in SH Grad ≥2 und im PDUS Signal, was darauf hindeutet, dass es ein guter Biomarker sein kann von Stroma-Zellaktivität. Wir fanden, dass zuvor Synovia Stromazellen, Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten und reifer Gefäße mit einer guten klinischen Ansprechen auf TNF-Inhibitoren bei Patienten überrepräsentiert bleiben [28 29]. Doch ob es eine direkte Beziehung zwischen Synovia Stromazellen und die angiogene Biomarker wir erkannt noch bestimmt werden.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Die Probe und die Querschnittsgestaltung, die Stärke der Schlussfolgerungen begrenzen. Zusätzlich Ultraschall scoring des Kniegelenks und Ultraschall definierten aktiven Synovitis nicht validiert. Wir glauben jedoch, dass die Ergebnisse dieser explorativen Studie neue Einblicke in das Konzept der klinischen Remission bei RA bieten und neue Wege bei der Suche nach Biomarkern eröffnen, die in der Follow-up von RA-Patienten in klinischer Remission nützlich sein kann.

Schlussfolgerung

Diese Studie ergab, dass 45% der RA-Patienten mit strengen klinischen Remission Kriterien Ultraschall-definierte aktive Synovitis hatte. Diese Gruppe von Patienten hatten eine höhere DAS28 und weniger wurden die orale Prednison im Vergleich zu Patienten ohne Synovitis. Diese Patienten hatten signifikant höhere mehrere angiogene Biomarkern, insbesondere bFGF, die mit verschiedenen klinischen und serologischen Variablen korreliert. Diese Ergebnisse legen nahe, kann es möglich sein Surrogat Serum Biomarker für aktive Synovitis zu finden, die in der Follow-up von Patienten mit RA in Remission nützlich sein könnte.

Abkürzungen

Abteilung für Rheumatologie, Instituto de Investigación 12 de Octubre

Referenzen

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